Cours DES MontpellierAgents Anesth IV

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Pharmacologie des Agents Anesthésiques IntraveineuxCours DES Anesthésie-RéanimationMontpellier Janvier 2007M Carles - Nice« Anesthésique intraveineux » à HypnotiqueMorphiniquesCurareset aussikétamineThiopentalPropofolBenzodiazépinesEtomidateThiopentalUtilisé depuis 1934Noyau malonyl uréeSubstituts en C5 = activitéAgent induction très court délai actionPropriétés -chimiquesq pKa 7,6 à 27°Cà à pH 7,4 : 61% forme ioniséeq pH solution très alcalin (> 10)à très stable (2 semaines au froid)à bactériostatiqueà risque nécrose tissulaireq très liposoluble (ratio huile/eau 60/1)à hydrosoluble uniquement sous forme de selà rapidement diffusible à travers les barrières tissulairesPharmacocinétiqueLiaison forte aux protéines (albumine) 75-90%à Modifications = variation de la fraction libre (seule active au niveau cérébral)liaison variable avec l’âge : + vieux – fraction libreq insuffisance hépatique/rénale : + fraction libreq effet AINS (fortement liés aux protéines) discuté de même que tous les médicaments fortement liés (par ex. BZD)q effet bolus…à cliniquement non significatif car il faut > 50% modification de liaisonKurtz Eur J Clin Pharmacol 1977Gohneim Anesthesiology 1975DistributionComplexeà répondant à des modèles multi compartimentaux (2, 3, 4…)Volume de distribution à l’équilibre (Vss) à important : 0,4 – 3,5 L/kgà non modifié bolus versus perfusion prolongéeDistribution rapide, dépendante du débit cardiaque Qcard.à ...

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Pharmacologie des Agents Anesthésiques Intraveineux Cours DES Anesthésie-Réanimation Montpellier Janvier 2007 M Carles-Nice

« Anesthésique intraveineux » àHypnotique Morphiniques Curares et aussi kétamine Thiopental Propofol Benzodiazépines Etomidate

Thiopental Utilisé depuis 1934 Noyau malonylurée Substituts en C5 = activité Agent induction très court délai action Propriétés -chimiques qpKa7,6 à 27°C ààpH 7,4 : 61% forme ionisée qpH solution très alcalin (> 10) àtrès stable (2 semaines au froid) àbactériostatique àrisque nécrose tissulaire qtrès liposoluble (ratio huile/eau 60/1) àhydrosoluble uniquement sous forme de sel àrapidement diffusible àtravers les barrières tissulaires

Pharmacocinétique Liaison forte aux protéines (albumine) 75-90% àModifications = variation de la fraction libre(seule active au niveau cérébral) liaison variable avec l’âge : + vieux –fraction libre qinsuffisance hépatique/rénale : + fraction libre qeffet AINS (fortement liés aux protéines) discuté de même que tous les médicaments fortement liés (par ex. BZD) qeffetbolus… àcliniquement non significatifcar il faut > 50% modification de liaison G Ku o r h t n z  e E i u m r  A J  n C e l s i t n h P e h si a o r l m o a g c y o 1 l 9 1 7 9 5 77

Distribution Complexe àrépondant à des modèlesmulti compartimentaux(2, 3, 4…) Volume de distribution à l’équilibre(Vss) àimportant : 0,4 –3,5 L/kg ànon modifiébolus versus perfusion prolongée Distribution rapide, dépendante du débit cardiaqueQcard. àcompartiment cérébral rapidement atteint àautres compartiments : dépend de laliposolubilté, du volume de distribution, des débits sanguins locaux Donc, asynchronisme de l’état d’équilibre entre cerveau et tissus périphériques = délai action hypnotique rapide, ½élimination longue

Métabolisme Entièrement métabolisé par l’organisme àExcrétion urinaire inchangée très faible Extraction hépatique 35% chez l’adulte sain oxydation hépatique du thiopental Cl hépatique = Cl totale àfoie seul organe responsable de l’élimination àélimination indépendante du débit cardiaque àsaturable (système enzymatique) àfortes doses : élimination non linéaire (Michaelis Menten) RussoClinDrug Invest1997 Métabolite actif :pentobarbital à3,5% de la dose aprèsbolus à10% après perfusion continue prolongée

Elimination t ½ vie d’élimination :d ép =5 à 2 2h eures( linéaire) = 9 à 49 heures (Michaelis Menten) endanted el  ½ vie contextuelle -1 minute ……..6 minutes -1 heure  ……..80 minutes -3 heures ……..120 minutes -8 heures ……..180 minutes ad uréed ep erfusion HughesAnesthesiology1992 Facteurs influant sur l’élimination : ät ½ élimination -sexe (entre 20 et 40 ans) -âge :nxnéou > 45 ans -obésité -grossesse

Pharmacodynamie CNS q Modification de l’activité EEG §classification en stades I àV, II et III = objectifs anesthésie §stade III = bouffées ondes lentes et «burstsuppression » àpériodes isoélectriques 1min. àapnées Anticonvulsivant+++ §stade V = période isoélectrique continue §délai : aprèsbolus3 mg/kg, stade II en 430 sec. qEffectprotecteur cérébral §baisse del’HTIC àæFluxsgcérébral ärésistances §æmétabolisme (æCMR O 2 ) §æactivitésynapt. àæperoxydationmembranes lipidiques / ROS S P t ie u r a c rt e     N J  E Cl n in g I J nv M e e s d t 1 1 9 9 9 6 4 1

Hémodynamique (4mg/kg)q Modifications globales àæPAM, æQ card. (vasoplégieveineuse et æbaroréflexes) àpas de dépression majeure de la fonctionmyocardique àtachycardie +++ (risque coronarien) Autres effets…secondaires ChamberlainBrJAnaesth1977 q Respiratoire àdépression de la commande : apnées àaltération de la Clmuco-ciliaire / bronchospasme q Spasme laryngé qRéactions allergiques rarissimes q Femme enceinte : passe la ba qInhibition activité phagocytose / activation lymphocytaire Stover EurJ Clinpharmacol1998 rrèierp alectniaer ,ap sedd péerssoinxnén

En pratique clinique qQuelle dose ? àabolition réflexe cornéen et réponse stimulinoci. à 5-10 mg/kg àpotentialisation / prémédication àtaux sériques : Cp50 (conc. àl’équilibre avec réponse 50% patients) sans réaction àla laryngoscopie / IOT = 50 mg/l qFacteurs influant sur la dose àâge : modifie peu les paramètres pharmacodynamiques ðadaptation plutôt sur la masse maigre (quidécroit avec l’âge) ou le débit cardiaque (déterminant majeur PK) àinsuffisance cardiaque : æ60% dose àobésité: réduction dubolusde 25% (en dose pondérale poids total) àinsuffisance hep. et rénale = réduction dose / hypersensibilité ChristensenActaAnaesthesiol Scand1978 JungAnesthesiology1982 Crankshaw EurJ ClinPharmacol1985

qCadre de prescription àinduction anesthésique àétat de mal épileptique (EME) àtraumatisme crânien (TC) grave C R o P n C  s S e F ns A u R s     1 S 9 R 98 L   F 1995 qPosologies àinduction anesthésique : 5-7 mg/kg àEMEbolus3-5 mg/kg puis 50 mg/5 min., perfusion cont. 1-5 mg/kg/h àTC : objectifthér. taux sérique 430 mg/l, stade > III ! Points importants ! xaction rapide : perte de connaissance aprèsbolus< 1 min. xutilisation large : Ørestrictions lié au terrain (âge,comorbidités…) xprécautions d’emploi àtoxicité locale :veinite++ àrisque hémodynamique sihypovolémiesévère àrisque infectieux si perfusion prolongée xtraitement de dernière intention : EME et TC