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Evolutiondesstructures12novembre20092Tabledesmatières1 Introduction 51.1 BanquesetClassifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.1.1 Banquesdestructures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.1.2 Classificationdesstructures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2 Classificationshiérarchiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2.1 SCOP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2.2 CATH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.2.3 FSSP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.3 Classificationsnonhiérarchiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.3.1 DALIDomainDictionnary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.3.2 CEdatabase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.4 Alignementsmultiplesdefamillesdestructures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.4.1 3D PSSM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.4.2 HOMSTRAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.4.3 PALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.4.4 LPFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.5 Banquesd’alignementsstructuraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...

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Evolution 21 dsestructures novembre9002

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1 2 Tabledesmatières Introduction 1.1BanquesetClassifications............................... 1.1.1Banquesdestructures............................. 1.1.2Classificationdesstructures.......................... 1.2Classificationshiérarchiques.............................. 1.2.1SCOP...................................... 1.2.2CATH...................................... 1.2.3FSSP...................................... 1.3Classificationsnonhiérarchiques............................ 1.3.1DALIDomainDictionnary........................... 1.3.2CEdatabase................................... 1.4Alignementsmultiplesdefamillesdestructures.................... 1.4.13D-PSSM.................................... 1.4.2HOMSTRAD.................................. 1.4.3PALI...................................... 1.4.4LPFC...................................... 1.5Banquesd’alignementsstructuraux........................... 1.5.1HOMALDB.................................. 1.5.2MMDB..................................... Analysedesstructures 2.1Méthodesd’analysedesstructures........................... 2.1.1Modesnormaux................................ Modesnormauxetmouvements........................ Modesnormauxetévolution.......................... 2.2Analysedesdomaines.................................. 2.2.1Premièresétapesdel’évolutionprotéique................... théoriedesboucles(Trifonovetcoll.)..................... 3 5 9 9 9 9 9 01 11 21 12 21 31 31 41 41 41 41 41 51 71 71 71 71 81 81 81 91

4 2.2.2Corrélationaveclesintrons-Théorieexoniquedesgènes 2.3Analysedesrepliements............ 1.3.2 Bibliographie Usagedesrepliementssurlesgénomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tabledesmatières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 02 02 32

Chapitre1 Introduction Onconsidèrequelastructured’uneprotéineseconservebienpluslongtempsquesaséquence (ChothiaetLesk,1986).Note:lesinsertionsetdélétions("indels")ainsiquelessubstitutionsd’acides aminéssontlesévenementslespluscommunsdansl’évolutiondesprotéines.Lesindelssontunordre degrandeurmoinsfréquentsquelessubstitutions. Eneffet,onadenombreuxexemplesdeprotéinesayantdesrepliementssimilairesetneprésentant quepeuderessemblanceauniveaudeleursséquences.Yat-ildescontre-exemples,c’estàdiredes casoùdesprotéinessonthomologues(ellesontunancêtrecommun)maispossèdentdesdifférences structuralesnotables? Enfait,onclasselesprotéinesparrepliements("fold").Onconsidèreque2protéinesontlemême repliementsiellespartagentlesmêmesélémentsdestructuresecondairedanslamêmeorientationet aveclamêmetopologie.Lasubjectivitérègnelorsqu’onappliquecettedéfinitionauxvraiesprotéines. Néanmoins,onpeutconstaterdesmotifsstructurauxquisontrécurrentsdanslesstructuresdepro- téines.Parexemple,onpeutciterlestonneaux ( β , α ) 8 ,lesrepliementsimmunoglobulines(protéines tout β ,sandwichà2couchesde7brins β anti-parallèlesarrangésen2feuillets β )oulesfeuillets Rossmann(3ouplusfeuillets β parallèlesliéspar2hélices α dansl’ordre β − α − β − α − β ). Lesprotéinesquiontlemêmerepliementn’ontdoncpasnécessairementunancêtrecommun,la similaritéstructuralepouvantinterveniràcausedunombrelimitéd’arrangementsspatiauxpourles mêmesstructuressecondaires.Maisilexisteaussidesprotéineshomologuesquiontdesdifférences structuralesmajeures(Grishin,2001).Voirlesfigures1.1,1.2. Ilexisteaussidespermutationscirculaires(lafindevientledébut).SilapartieN-terminaleest placéedanslarégiondelapartieC-terminale,ilneserapastropdramatiqued’opérerunetellepermu- tation.Lepremierexempledecelaaétéleclivageetlaligationdesdeuxfragmentsdeconcanavaline A:ils’agitd’unemodificationpost-traductionnelle.Cetransfertpeutaussiarriverauniveaudugène, etungrandnombred’exemplesontétérapportés(Goldenberg,1989;LindqvistandSchneider,1997; PanandUhlenbeck,1993;RussellandPonting,1998).VoirlapermutationdesprotéinesC2figure .3.1 L’existencedecessingularités(pasforcémentrares)introduitdesdifficultéssérieusespourles méthodesdeclassificationsstructurales.C’estàdirequ’uneclassificationstructuralenepeutpasfa- cilementêtrephylogénétique,saufàintroduirelaphylogénieetàsebasersurellepourfonderla classification,quidevradonc"oublier"lesdifférencesstructurales. 5

6Chapitre1.Introduction F IG .1.1–ChangementdrastiquedelaLuciferasebactérienneàlaflavoprotéinenonfluorescente(NFP)codée parlegèneluxFdePhotobacterium.Figureempruntéeà(Grishin,2001)

F IG .1.2 hélice α . –LactateDeshydrogénase(LDH)et Figureempruntéeà(Grishin,2001) HDANperoxydase.Transformationde3snirb β nefeuillet 7 ne

8Chapitre1.Introduction F IG .1.3–Permutationscirculaires.(a)domaineC2delaSynaptotagmine(1rsy);(b)DomaineC2delaPhos- pholipaseC(1qas);Figureempruntéeà(Grishin,2001)

91.1.BanquesetClassifications 1.1BanquesetClassifications 1.1.1Banquesdestructures LabanqueprincipaledestructuresestlaPDB 1 -ProteinDataBank.C’estunebanquedestructures protéiquesounucléiques(oulesdeux)résoluesparcristallographieauxrayonsXouparRésonance MagnétiqueNucléaire(RMN).Ellecontenaittenviron6000structuresen2000,23000en2006,mais elleesttrèsredondante(parexemple,ilyaplusde100lysozymes,dontbeaucoupdemutantsponc- tuelsdontlastructure3Dnechangepas). Cependant,pournaviguerparmilesstructuresilestsouventplusagréabled’utiliserlesitePDB- Sum 2 quicontientplusd’informationssurlesstructuresetleursséquencesainsiquedesliensavec d’autresbanques. Ilexistebeaucoupd’autresbanquescontenantdesinformationssurlesstructures.Parexemple, unebanquedessitesactifs(JOMPOAFINIR-voir3DMSS,catalogedessitesactifs),ouunebanque classantlesinteractionsprotéines-protéinesen3D. 1.1.2Classificationdesstructures Lesstructuressontgénéralementcatégoriséesenquatreclassesprincipalesquiontétédéfiniespar M.LevittetC.Chothia(LevittetChothia,1976): –«tout α »; –«tout β »; –« α / β »( α et β mêlés); –« α + β »( α et β organisésendeuxrégionsséparées). Unedespremièresclassifications-totalementmanuelle-aétécelledeJ.Richardson(Richardson, 1981).Aujourd’hui,lesdeuxclassificationslesplusconnues-etutilisées-sontSCOP(Murzinetal., 1995)( StructuralClasssificationOfProteins )etCATH(Orengo etal. ,1997)(pour ClassArchitecture TopologyHomology ,lesquatrepremiersniveauxdeclassification).SCOPetCATHsonttoutesdeux desclassificationshiérarchiquesdesdomainesstructurauxprotéiques.Lesstructuressontdoncdé- coupéesendomainesetsontensuiteregroupéesselonleursimilaritédeséquence,puisleursimilarité destructure,puisleursimilaritéencompositionetorganisationdesstructuressecondaires.D’autres classifications,cettefoisnonhiérarchiques,ontétécrééesaveccertainesdesméthodesprésentées précédemment:MMDB(Gibratetal.,1996;Madejetal.,1995)(MolecularModelingDataBase)- construiteavecleprogrammeVASTetquiestprésentesurlesitedelaPDB-,FSSP(HolmetSander, 1996a)-construiteavecleprogrammeDALI(HolmetSander,1993)-etCEDatabase-construite avecleprogrammeCE(ShindyalovetBourne,1998).Cescinqclassificationsvonticiêtreprésentées ainsiquequelquesautresclassificationsplusspécialisées. 1.2Classificationshiérarchiques 1.2.1SCOP LaclassificationSCOP(Murzinetal.,1995;Conteetal.,2002;Brenneretal.,1996)estfaite manuellementd’aprèsdesinformationsstructuralesetdesconnaissancesplusgénéralessurchaque 1 URL http://www.rcsb.org/pdb/ 2 URL http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/pdbsum/

10Chapitre1.Introduction protéine.Lesoutilsautomatiquesdecomparaisonstructuralenesontutilisésquepouraideràlaclas- sificationparinspectionvisuelle.Lesstructuresprotéiquessonttoutd’aborddécoupéesendomaines (régionsayantuncœurhydrophobeetpeud’interactionaveclerestedelaprotéine)puissontclassées. Lesquatreniveauxdeclassificationsont,duniveauleplusgénéralauplusfin: 1. class :lacompositionenstructuressecondairesestsimilaire.Ilyaquatreclassesprincipales quisontlesmêmesquecellesdéjàcitéesetdéfiniesparLevittetChothia(1976).Les7autres classesontuneffectifbeaucoupplusfaible.Lesclassesdesprotéinesmulti-domaines,despro- téinesmembranairesetdespetitesprotéinessontdevraiesclassesoùlesprotéinesontdesca- ractéristiquesspécifiquestandisquelesautressontplusdesartefactsdusauxméthodes(classe desprotéinesayantunefaiblerésolution,classedesprotéinesartificielles...); 2.fold:lacompositionenstructuressecondaires(hélices α etfeuillets β ),leurarrangementspatial etleursconnexionssontsimilaires; 3. superfamily :l’identitédeséquencepeutêtrefaiblemaislesstructuresetlesfonctionssuggèrent uneorigineévolutivecommune; 4.family:lesstructuresprotéiquesontaumoins30%d’identitédeséquence,oubienpossèdent desfonctionsetdesstructurestrèssimilaires. LabanqueSCOPestdoncuneclassification«manuelle»dedomaines,etladéfinitiondesdo- mainesestévidemmentcritiquepourcetteclassification.LaclassificationSCOPcontenaitenoctobre 2004945classesauniveau fold et1539classesauniveau superfamily . 1.2.2CATH LaclassificationCATH(Pearletal.,2005,2000;Orengoetal.,1997)esteffectuéeàlafoisau- tomatiquementetmanuellement.CommeSCOP,elleesthiérarchiqueetsubdiviséeenquatreniveaux principaux.Ellepossèdetroisniveauxsupplémentairesdeclassificationétablissurlasimilaritédes séquencesprotéiques. Lesniveauxdeclassificationsont: 1.Classoùlesstructuressontregroupéesselonleurcompositionenstructuressecondairesetles contactsentrecelles-ci.Ilyaquatreclasses:mainly α etmainly β quisontsimilairesauxdeux classesall α etall β deSCOP,mixed α − β etFewsecondarystructures.L’assignationd’une structureàl’unedecesquatreclassesestautomatiquedans90%descas(les10%restantsont assignésàlamain)(Michieetal.,1996); 2. Architecture oùl’organisationgénéraledesstructuressecondairesestlamêmepourlesstruc- turesd’unmêmegroupe.Cetteclassificationestfaitemanuellement,etnotammentparrapport àlaclassificationdeRichardson(1981); 3.Topology:oùlesstructuresayantunmêmerepliemententermesdenombre,ordreetconnexions destructuressecondairessontregroupées.LaméthodedecomparaisondedeuxstructuresSSAP (TayloretOrengo,1989)estutilisée,avecunecontraintesurlalongueurdel’alignementetle scoreobtenu; 4. Homologoussurperfamily oùlesstructuresd’unmêmegroupeontdesstructuresetdesfonc- tionstrèssimilaires,suggérantunancêtrecommun.SSAPestaussiutilisé; 5.Lesniveauxsupplémentaires-etimbriqués-S,N,Iregroupentlesstructuresayantuneidentité deséquencerespectivement>35%,>95%etde100%(cedernierniveauregroupeenfaitles protéinesquiontétérésoluesplusieursfois,parexemplecomplexéesounonavecleurligand). L’algorithmed’alignementdesséquencesestceluideNeedlemanetWunsch.

1.2.Classificationshiérarchiques11 Lesstructuressontdécoupéesendomainesstructurauxselonleconsensustrouvépartroismé- thodesindépendantes,DETECTIVE(Swindells,1995),PUU(HolmetSander,1994b)etDOMAK (SiddiquietBarton,1995).Silestroisméthodess’accordentpourlenombrededomainesetsi85% desrésidusd’undomainesontlesmêmes,ledécoupagedeDETECTIVEestchoisi,sinon,ledécou- pageestfaitàlamain(47%descas).Lesstructuresayantplusde30résidushorsdomainessontaussi découpéesàlamain.Ledécoupageendomainesstructurauxn’esteffectuéquepourunestructure représentativedegroupeduniveauN,lesprotéinesdumêmegroupeayantplusde95%d’identité héritentdesmêmesdomaines.Lacohérencedudécoupageendomainesestvérifiéeauniveausupé- rieurS. Leprotocoledeclassificationaunpeuvariéaucoursdesannées(Pearl etal. ,2001).Pourajouter unenouvellestructureàlaclassification,cettestructureestcomparéeàlafoisauniveaudesaséquence (alignementcontrelesséquencesreprésentativesetcontredesprofilsPSSMdePSIBLAST)etde sastructure(auniveaupeptidiqueavecSSAPetauniveaudesstructuressecondairesavecGRATH (Harrisonetal.,2003)).DesalignementsmultiplesdesstructuressontréalisésaveclaméthodeCORA (Orengo,1999). L’assignationautomatiqueàuneclasse(Michieetal.,1996)commenceparladéterminationdes élémentsdestructuresecondaireparSSTRUCquiestuneimplémentationlocaledeDSSP(Kabschet Sander,1983).Lesstructuressecondairessontensuitereprésentéespardesvecteursetlesdistances internesentreC α dedeuxstructuressecondairessontcalculés.Lenombredestructuressecondaires etlescontactsentrestructurespermetd’établirlaclassificationdelastructuredansl’unedesquatre classes. En2005,CATHcontenait1467famillesauniveauHdont334possédaientaumoins3structures avecmoinsde35%d’identité(Pearletal.,2005)et813classesauniveauT. CATHestdoncuneclassificationsemi-automatiquedesstructures. 1.2.3FSSP LaclassificationFSSP(FamiliesofStructurallySimilarProteins(HolmetSander,1996b,1994a)) estdifférentedesdeuxclassificationsprécédentescarellen’estpassubdiviséeendifférentsniveaux selondescritèresvariables.Ellepeutêtrereprésentéesousformed’unarbrequipeutêtrecoupéà différentsniveaux.ElleaétéconstruiteàpartirdesalignementsdeDALI(HolmetSander,1993). Laméthodeestassezsimple:elleconsisteàdécouperlesstructuresendomainesstructurauxpuis àcomparertouslesdomainesdeuxàdeuxavecDALI.Unalgorithmedeclassificationascendante hiérarchiquefondésurlesscoresdesalignementsdeDALI( averagelinkageclustering )permetensuite deregrouperlesdomainesenfamillesenconstruisantunarbre.Cetarbreestcoupépourdifférents Z-scoresdeDALIetainsisontforméeslesfamilles.Enréalité,DALIn’estpasutilisépourcomparer directementlastructurerequêteàtouteslesstructuresdelabanque.Dansunepremièreétape,la méthode3DLookUp(HolmetSander,1995),quicomparelesstructuresauniveaudeleursSSE,est utiliséepourcomparerlastructurerequêteaveclesstructuresreprésentativesdesfamillesdeFSSP. Ensuiteseulement,DALIestutilisépourcomparerlastructurerequêteaveclesstructuresdesfamilles sélectionnées. Leproblèmeprincipaldecetteclassificationestqu’ellen’estpasmiseàjourrégulièrementet qu’elleestbeaucoupmoinssophistiquéequelesdeuxclassificationsprécédentes:iln’yapasde liensavecd’autresbanquesdedonnéesnidemoyendevisualiserlesalignementsen3D(seulsles alignementsdespairesdeséquencessontfournis).