HUMIRA - HUMIRA - CT12238
Description
Présentation HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie Boîte de 2 seringues en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés - Code CIP : 3622305 HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo prérempli Boîte de 2 stylos de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés - Code CIP : 3780145 Mis en ligne le 21 mai 2013 Substance active (DCI) adalimumab ((MAMMIFERE/HAMSTER/CHO)) Gastro-entérologie - Nouvelle indication Pas d’avantage clinique démontré dans la rectocolite hémorragique active modérée à sévère, réfractaire au traitement conventionnel HUMIRA a désormais l’AMM dans la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère en cas de réponse insuffisante, intolérance ou contre-indication à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine.En l’absence d’étude comparative, sa place par rapport à REMICADE n’est pas établie.Pour en savoir plus, téléchargez la synthèse ou l'avis complet ci-dessous. Code ATC L04AB04 Laboratoire / fabricant ABBOTT France HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie Boîte de 2 seringues en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés - Code CIP : 3622305 HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo prérempli Boîte de 2 stylos de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés - Code CIP : 3780145 Mis en ligne le 21 mai 2013
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| Publié par | haute-autorite-sante-maladies-systeme-immunitaire |
| Publié le | 03 octobre 2012 |
| Nombre de lectures | 40 |
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| Langue | Français |
Extrait
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 3 octobre 2012 HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue pré-remplie Boîte de 2 seringues en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés (CIP : 362 230-5) HUMIRA 40 mg, solution injectable en stylo pré-rempli Boîte de 2 stylos avec 2 tampons alcoolisés (CIP : 378 014-5)de 0,8 ml Laboratoire ABBOTT FRANCE Adalimumab Code ATC : L04AB04 (anti-TNF) Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en rhumatolo gie, gastroentérologie, chirurgie digestive,dermatologie, pédiatrie et médecine interne. Médicament d’exception Date de l'AMM initiale : 08 septembre 2003 (procédure centralisée) Date du dernier rectificatif d'AMM : 04 avril 2012 (extension d’indication dans la rectocolite hémorragique) Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités dans la nouvelle indication (rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel c omprenant les corticoïdes et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué). Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
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1.
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif adalimumab 1.2. Indications Nouvelle indication faisant l’objet de la demande Rectocolite Hémorragique (RCH) : « HUMIRA est indiqué dans le traitement de la recto colite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. » Remarque : libellé identique à celui de REMICADE Indications antérieures à la demande (non concernées par cette évaluation) : « Polyarthrite rhumatoïde HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour : - traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte le lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate. -le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate. HUMIRA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré qu'HUMIRA en association au méthotr exate ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu’il est administré en association au méthotrexate. Rhumatisme psoriasique HUMIRA est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Il a été montré qu’HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie, chez les patients aya nt des formes polyarticulaires symétriques de la maladie et améliore les capacités fonctionnelles. Spondylarthrite ankylosante HUMIRA est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l’adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel. Maladie de Cro hn HUMIRA est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Psoriasis HUMIRA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d’autres tr aitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA thérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés. 2/22 Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire HUMIRA en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l’enfant et l’adolescent de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond. Humira peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l’efficacité en monothérapie, cf. RCP). HUMIRA n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 4 ans. » 1.3. Posologie « Le traitement par HUMIRA doit être instauré et su pervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Humira est indiqué. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par HUMIRA. Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter HUMIRA, si leur médecin l’estime possible, sous le couvert d’un suivi médical approprié. Pendant le traitement par Humira, les autres traite ments concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés. Posologie relative à la nouvelle indication (RCH) : Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Humira est de 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 40 mg administrée toutes les deu x semaines, en injection sous-cutanée. Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique. Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'Humira toutes les semaines. Les données disponibles laissent supposer que la ré ponse clinique est habituellement obtenue en 2 à 8 semaines de traitement.Le traitement par Humira ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas répondu dans ces délais. » Remarque : Cette notion d’arrêt du traitement en cas d’absence de réponse dans les 2 à 8 semaines est spécifique à l’indication RCH et a été motivée par les données des études cliniques. » Pour les autres indications déjà évaluées par la commission se référer au RCP.
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2.
MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1. Classement ATC (2012) L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 : Immunosuppresseurs L04A : Immunosuppresseurs L04AB : Inhibiteurs du facteur nécrosant des tum eurs alfa (TNF alfa) L04AB04 : adalimumab 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Il s’agit de REMICADE (infliximab), autre anti-TNF, qui s’administre en perfusion IV (SMR important, ASMR II - avis du 18 juillet 2007 ; cet avis était assorti de la mention suivante : « la commission réévaluera REMICADE lorsque les résultats de l’étude du GETAID dont l’objectif est de comparer l’infliximab à la ciclosporine dans le traitement de la poussée de RCH après échec des corticoïdes seront disponibles »). Remarque : A la date de rédaction de ce document, cette étude (CYSIF) était en cours. 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Dans le traitement de la RCH en échec aux corticoïd es et aux immunosuppresseurs (azathioprine et 6-mercaptopurine), ou chez lesquels ces traitements sont mal tolér1,é2s ou contre-indiqués, la ciclosporine peut être utilisée hors AMM sur avis d’expert spécialisé .
1 Guide ALD 2008 (actualisation prévue en septembre 2012 avec suppression des médicaments hors AMM de la liste) 2 Travis et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis :Current management Journal of Crohn's and Colitis 2008;2462 4/22 Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
3.
ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Efficacité L’efficacité de l’adalimumab (HUMIRA) dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) a été évaluée dans deux études contrôlées versus placebo : ULTRA 1 et ULTRA 2, qui ont débuté en 2006 (ULTRA 1 : 1er patient/1ère visite le 13 Novembre 2006. ULTRA 2 : 1er patient/1ère visite le 20 Novembre 2006). La comparaison à REMICADE (qui a obtenu une AMM le 04 janvier 2007 dans la RCH) n’était pas possible. Une étude ouverte de suivi des patients de ces 2 études : M10-223 a également été versée au dossier. Etude ULTRA 1 M06-826(réalisée entre novembre 2006 et mars 2010)3 Objectif : Evaluer l’efficacité et la tolérance de deux schémas d’administration d’adalimumabpour l’inductionrémission clinique chez des patients ayant une RCH active, modérée à la de sévère, naïfs d’anti-TNF. Méthodologie :2è Cette étude randomisée, double aveugle pendant 8 semaines puis ouverte jusqu’à la 5me semaine, a inclus 576 patients naïfs de biothérapies ayant une RCH d’activité modérée à sévère (score Mayo4 desous-score endoscopique de 2 à 3 malgré un 6 à 12 points et un traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs). Traitements : Le protocole initial de l’étude prévoyait 2 groupes de traitement : un groupe placebo et un groupe HUMIRA 160, 80 puis 40 mg mais à la demande de l’EMA en août 2007, suite à l’obtention d’une AMM pour HUMIRA dans la maladie de Crohn, le protocole a été amendé (amendement 3) pour, notamment, évaluer les schémas 160/80/40 mg et 80/40/40 mg (ajout d’un groupe de traitement) et réduire la période double aveugle de 12 à 8 semaines. Ainsi, les patients inclus ont été randomisés pour recevoir pendant la phase double aveugle de 8 semaines, soit : - placebo aux semaines 0, 2, 4 et 6 puis 40 mg d’adalimumab à la semaine 8 - adalimumab 160 mg à S0 suivi de 80 mg à S2, puis 40 mg toutes les 2 semaines. - adalimumab 80 mg à S0, 40 mg à S2, puis 40 mg toutes les 2 semaines Des doses stables concomitantes d’aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d’immunosuppresseurs (azathioprine ou 6-mercaptopurine) ont été autorisées. Critères d’évaluation : Le critère principal d’évaluation a été la rémission clinique à la semaine 8, définie par un score Mayo≤et l’absence de sous-score individuel > 1.2
3 Reinisch W. et al. Adalimumab for induction of cl inical remission in moderately to severely active u lcerative colitis: results of a randomised controlled trial, GUT, 2010 4 Le score Mayo d’activité de la RCH prend en compte : - Fréquence des selles - 0 (normal) à 3 (1 = 1-2, 2 = 3-4, 3 = 5 ou plus) - Saignement rectal - 0 (absent) à 3 (évacuation de sang pur) - évères)- 0 (normal) à 3 (anomalies s Recto-sigmoïdoscopie -globale par le médecin - 0 (normal) à 3 (maladie sévère) Appréciation Le score total varie donc de 0 à 12. La rectocolite est considérée comme inactive si le score Mayo 2 points. ≤ Activité faible : score Mayo 3-5 points, Activité modérée : 6-10 points, Activité sévère : 11-12 points 5/22 Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
Les critères secondaires de jugement évalués à la semaine 8 ont été : · réponse clinique définie par laune diminution du score Mayo > 3 par rapport au score d’inclusion et une diminution du score Mayo > 30% par rapport au score d’inclusion et une diminution du sous-score de saignement rectal > 1 par rapport au score d’inclusion ou un sous-score de 0 ou 1 la cicatrisation muqueuse (Sous-score endoscopique de 0 ou 1) le sous-score de saignement rectal (≤1) indiquant un stade léger de la maladie sous-score d’appréciation par le médecin ( le≤ 1) indiquant un stade léger de la maladie (PGA) le sous-score de fréquence des selles (≤1) indiquant un stade léger de la maladie réponse au score de qualité de vie IBDQ la5 Résultats : Populations d’analyse : Plusieurs populations d’analyse ont été considérées après les amendements au protocole : · La population d’analyse en « intention de traiter » pour le critère principal au cours de la période double-aveugle a inclus les 390 patients randomisés après l’amendement 3, ayant reçu au moins une dose du traitement d’induction et ayant eu au moins une évaluation d’efficacité (ITT-A3). Cette population représente 68% de l’effectif global randomisé. Selon le laboratoire cela permettait de s’assurer que les analyses soient effectuées sur une population homogène.Dans l’analyse des résultats relatifs à cette population, les données manquantes ou incomplètes ont été considérées comme des « non réponses ». · L’analyse de la tolérance a concerné tous les patients randomisés (n = 576). · Au porté sur 575 de l’efficacité a cours de la période de suivi ouverte, l’analyse patients (ITT-E) ; un patient randomisé qui n’était pas atteint de RCH mais de maladie de Crohn n’a pas été inclus dans la population d’analyse. Selon le calcul du nombre de sujets nécessaires, l’effectif minimum devait être de 125 patients par groupe soit un minimum de 375 patients pour détecter une différence de 15% entre les groupes.
Caractéristiques des patients : cf. tableau 1 Les caractéristiques démographiques et médicales des 390 patients de l’analyse principale de l’efficacité étaient comparables entre les groupes. Les patients avaient été traités et l’étaient à l’inclusion par des traitements convent ionnels (corticoïdes et/ou immunosuppresseurs).
5 IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire): cet index de qualité de vie, spécifique aux MICI, c omporte 32 questions remplies par les patients et couvrant 4 domaines : les symptômes digestifs (10 items), le s signes généraux (5 items), l'état émotionnel (12 items) et le retentissement sur la vie sociale (5 items). Chaque item est mesuré selon la technique de Likert . Les questions sont réparties de façon aléatoire d ans les différents domaines et pour chaque question, un choix doit être fait parmi 7 réponses possibles. De la sorte, on peut calculer, en additionnant les notes individuelles, une valeur numérique totale. Le score total s'établissant de 32 à 224, plus le s core est élevé meilleure est la qualité de vie. Les patients en rémission ont en général des scores supérieurs à 170. 6/22 Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
Tableau 1. Caractéristiques démographiques et médicales des patients inclus dans la population ITT-A 3 Adalimumab 160/80/40 Placebo Adalimumab 80/40 posologie AMM = N=130 N=130 N=130
Age moyen
Durée moyenne de la RCH (années)
Score Mayo moyen
Antécédents de traitement relatif à la RCH durant les 5 dernières années
corticostéroïde azathioprine 6-MP
Traitement de la maladie à l’inclusion corticostéroïde azathioprine
mercaptopurine aminosalicylés
38,9 ± 12,68
7,48 ± 7,16
8,7 ± 1,56
114 (87,7%) 110 (84,6%) 49 (37,7%) 8 (6,2%)
125 (96,2%) 89 (68,5%) 48 (36,9%) 4 (3,1%) 98 (75,4%)
41,6 ± 13,99
8,57 ± 7,51
9,0 ± 1,62
120 (92,3%) 115 (88,5%) 54 (41,5%) 13 (10,0%)
124 (95,4%) 74 (56,9%) 44 (33,8%) 7 (5,4%) 99 (76,2%)
38,2±13,46
8,11 ± 7,25
8,8 ± 1,61
120 (92,3%) 116 (89,2%) 49 (37,7%) 10 (7,7%)
121 (93,1%)
71 (54,6%) 46 (35,4%) 5 (3,8%) 105 (80,8%)
Les caractéristiques démographiques des 576 patients de la population globale ITT-E étaient globalement similaires à celles de la population ITT-A3. Les patients avaient en moyenne 39,9 ans versus 39,6 ans dans la population ITT-A3, la durée moyenne de la RCH était de 8,29 ans versus 8,06 ans dans la populatio n ITT-A3, le score Mayo moyen définissant l’activité de la maladie était de 8,9 versus 8,8 dans la population ITT-A3 (activité modérée). La répartition des patients selon la gravité de la maladie était la suivante : -- de la population ITT-E versus 51,3% des patients de la population ITT A3, 49,56% avaient un sous-score endoscopique égal à 2, traduisant une maladie d’activité modérée et 50,1% de la population ITT-E versus 48,4 3% des patients de la population ITT-A3 avaient un sous-score égal à 3, traduisant une maladie d’activité sévère ; , -47,13% de la population ITT-E versus 47,67% des patients de la population ITT-A3 avaient un sous-score de saignement rectal égal à 2 , traduisant une maladie d’activité modérée et 14,83% de la population ITT-E versus 14,1% des patients de la population ITT-A3 avaient un sous-score égal à 3, traduisant une maladie d’activité sévère. - 61% de la population ITT-A3 ts de la population ITT-E versus 63,1% des patien avaient un sous-score d’évaluation globale des médecins indiquant une maladie modérée - 59,8 % de la population ITT-E versus 59,23% des patients de la population ITT-A3 avaient un sous-score de fréquence des selles indiquant une maladie sévère.
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Tableau 2. Caractéristiques démographiques et médic Placebo N=222
Age moyen
Durée moyenne de la RCH (années)
Score Mayo moyen
Traitement de la maladie à l’inclusion corticostéroïde
39,7 ± 12,72
7,89 ± 7,52
8,8 ± 1,58
209 (94,1%) 138 (62,2%) 73 (32,9%)
ales des patients inclus dans la population ITT-E Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/ N=130 N=223
41,6 ± 13,99
8,57 ± 7,51
9,0 ± 1,62
124 (95,4%) 74 (56,9%) 44 (33,8%)
80/40
38,5±13,06
8,41 ± 7,28
8,9 ± 1,65
211 (94,6%) 133(59,6%) 75 (33,6%)
azathioprine 5 mercaptopurine 9 (4%) 7 (5,4%)12 ( ,4%) 65 aminosalicylés (80,7%) 180 (76,2%) 991 (74,3%) Source EPAR Arrêts de traitement : Sur les 576 patients inclus dans l’étude ULTRA 1 (186 avant l’amendement et 390 après), 90,6% (521) ont terminé la phase double-aveugle de 8 semaines. Les principales raisons d’arrêt de traitement ont été les effets indésirables (5,4%), le manque d’efficacité (3,3%) et le retrait du consentement (2,1%). Au cours de la phase double-aveugle et de la phase d’extension, 33,6% (193) ont arrêté prématurément le traitement (35,9% dans le groupe adalimumab 160/80/40 et 31,1% dans le groupe placebo). Les principales raisons d’arrêt de traitement ont été le manque d’efficacité (17% dans le groupe adalimumab 160/80/40 et 19,8% dans le groupe placebo) et les effets indésirables (14,8% dans le groupe adalimumab 160/8 0/40 et 17,6% dans le groupe placebo). Résultats sur le critère principal rémission clinique la population ITT-A3 (n = 390) sur Analyse La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à S8 a été statistiquement plus importante dans le groupe adalimumab 160/80/40mg (18,5%) que dans le groupe placebo (9,2%), p=0,031, soit un bénéfice absolu de 9,3% [0,9 ; 17,6]. Aucune différence n’a été mise en évidence entre le schéma d’administration comportant des doses plus faibles d’adalimumab (80/40 mg) et le placebo ; la rémission clinique a été obtenue chez 10% des patients traités par adalimumab 80/40 versus 9,2% de ceux du groupe placebo. sur la population globale de l’étude ITT-E (n = 575) Analyse Des résultats comparables ont été mis en évidence l ors de l’analyse réalisée sur la population globale (ITT-E) : la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à S8 a été statistiquement plus importante dans le groupe adalimumab 160/80/40 mg (15,7%) que dans le groupe placebo (7,2%), p=0,005. Aucune différence statistique n’a été mise en évidence entre l’adalimumab 80/40 mg et le placebo : 10% de patients en rémission clinique avec l’adalimumab 80/40 mg versus 7,2% avec le placebo.
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Résultat sur les critères secondaires (cf. tableau 3) : La supériorité de l’adalimumab 160/80/40 mg sur le placebo n’a été mise en évidence que sur 2 des sur 6 critères secondaires à savoir la proportion de patients ayant un sous-score de saignement rectal< 1et ceux ayant une évaluation favorable du médecin. Elle n’a pas été mise en évidence en termes de réponse clinique à 8 semaines ni d’amélioration de la qualité de vie évaluée par le score IBDQ. Tableau 3. Résultats sur les critères secondaires étude ULTRA 1 population ITT-A3 Adalimumab 160/80/40 Placebo Adalimumab 80/40 N=130 N=130 p N=130 p posologie AMM cRliénpiqounes e 58 (44,6) 71 (54,6) NS 67 (51,5) NS mCiucqatureisuastieo n 54 (41,5) 61 (46,9) NS 49 (37,7) NS rSeacitganle< m1e nt 86 (66,2) 101 (77,7) 0,038 NS91 (70,0) PGA < 1 61 (46,9) 78 (60,0)0,03570 (53,8) NS F serléleqsu e<n 1c e des 49 (37,7) 63 (48,5) NS 47 (36,2) NS
sRcéoproe nIsBeD Q au 75 (57,7) 79 (60,8) NS 70 (53,8) NS L’analyse des résultats sur la population ITT-E (n=575) a montré des résultats similaires. Données de suivi Les données de suivi ouvert à 52 semaines sur la population ITT-E (n=575) ont montré une proportion de patients en rémission clinique de 26,1% dans le groupe placebo, de 20% dans le groupe adalimumab 80/40, et de 24,7% dans le groupe adalimumab 160/80/40 mg. Discussion des résultats de l’étude ULTRA 1 : - a L’EMAconsidéré que la quantité d’effet versus placebo était modeste (différence de moins de 10%) ; - sur la plupart des critères o Les résultats ne sont pas concluants versus placeb secondaires dont certains sont pertinents notamment la réponse clinique ; - On retenue d’autant que les caractéristiques peut s’interroger sur la population « ITT » des patients de la population globale randomisée so nt similaires. Cependant, les résultats des analyses sur ces 2 populations vont dans le même sens.
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Etude ULTRA 2 M06-827(réalisée entre novembre 2006 et mars 2010)6 Objecti f : Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab pourl’induction et le maintien de la rémission clinique chez des patients ayant une RCH active, modérée à sévère. Méthodologie : Etude randomisée, jusqu’à la semaine 52 puis une période de suivi ouvertedouble aveugle jusqu’à la semaine 62. Les patients inclus pouvaient (contrairement à ceux de l’étude ULTRA 1) avoir été traités par anti-TNF si l’arrêt de ce traitement était dû à une perte de réponse (manque d’amélioration ou dégradation des symptômes) ou à une intolérance (réaction aigüe dans les 24 h suivant l’injection ou retardée entre 24 h et 14 jours après l’injection). Cependant, les patients ne devaient pas avoir été traités par infliximab ou un autre anti-TNF dans les 56 jours précédant leur inclusion dans l’étude.
Selon le calcul du nombre de sujets nécessaires, un effectif minimum de 500 patients devait être inclus.
Traitements : Les patients inclus (n = 518) ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’infliximab et/ou un autre anti-TNF, et randomisés pour recevoir : - 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines (n = 248) ou - un placebo (n =246 patients) Critères d’évaluation : Les co-critères principaux de jugement de l’efficacité ont été : - la rémission clinique (définie par un score Mayo≤2 et l’absence de sous-score individuel > 1) à la semaine 8 - la rémission clinique à la semaine 52 Parmi les critères secondaires figuraient : - la réponse clinique7à S8 et S 52 - la cicatrisation muqueuse à S8 et S 52 - le sous-score de saignement rectal (≤stade léger de la maladie à S81) indiquant un - le sous-score de PGA (≤1) indiquant un stade léger de la maladie à S8 - le sous-score de fréquence des selles (≤1) indiquant un stade léger de la maladie à S8 - la réponse au score de qualité de vie IBDQ à S8 et S52 - la rémission clinique à la semaine 52 avec arrêt des corticostéroïdes avant la semaine 52 Résultats : L’analyse des résultats du critère principal a été réalisée sur la population « ITT » définie dans l’étude comme les patients randomisés ayant une RCH confirmée et ayant eu au moins une injection. Sur les 518 patients randomisés, 24 patients (14 du groupe adalimumab et 10 du groupe placebo) issus de 3 sites investigateurs (sur 120 sites au total) ont été exclus de « l’analyse
6 Sandborn W. et al. Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis, Gastroenterology 2012;142:257265 7 Définie à S8 et S 52 comme une diminution du Mayo score total de 3 points et d’au moins 30% et diminution du sous-score Mayo endoscopique d’au moins 1 point et diminution du score « saignement rectal » de 0 ou 1 10/22 Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
ITT » pour non observance des obligations du protoc ole avant la levée de l’aveugle. L’analyse a donc été effectuée sur 494 patients soit 95% de l’effectif randomisé. Caractéristiques des patients à l’inclusion des études ULTRA 2, cf. tableau 4 Les caractéristiques démographiques et médicales des patients de la « population ITT » étaient comparables dans les 2 groupes. Les patients avaient en moyenne 40 ans, une maladie évoluant depuis plus de 8 ans, confirmée par biopsie. Ils avaient été préalablement traités par corticoïde, azathioprine et 6 mercaptopurine et 75% d’entre-eux l’étaient au moment de leur inclusion dans l’étude. De plus, 41% d’entre-eux avaient également été traités par anti-TNF, généralement l’infliximab. Tableau 4. Caractéristiques démographiques et médicales des patients dans l’étude ULTRA 2, « population ITT »
Age moyen Durée moyenne de la RCH (année) Score Mayo N Moyenne (ET) Antécédents de traitement de la RCH
Placebo N=246 41,3 ± 13,22
8,5 ± 7,37
245 8,9 (1,75)
230 (93,5) 217 (88,2) 122 (49,6) 36 (14,6) 101 (41,1) 101 (41,1) 0 0 218 (88,6) 140 (56,9) 64 (26,0) 16 (6,5) 155 (63,0)
Adalimumab N=248 39,6 ± 12,47
8,1 ± 7,09
246 8,9 (1,50)
Total N=494 40,4±12,86
8,3 ± 7,23
491 8,9 (1,63)
232 (93,5) 462 (93,5) Corticoïdes 219 (88,3) 436 (88,3) Azathioprine 113 (45,6) 235 (47,6) Mercaptopurine 34 (13,7) 70 (14,2) Tout anti-TNF 98 (39,5) 199 (40,3) Infliximab 97 (39,1) 198 (40,1) Golimumab 2 (0,8) 2 (0,4) Certolizumab 1 (0,4 1 (0,2) Tout traitement de la RCH (89,5) 442224 (90,3) utilisé à l’inclusion Corticoïdes 150 (60,5) 290 (58,7) Azathioprine 76 (30,6) 140 (28,3) Mercaptopurine 17 (6,9) 33 (6,7) Aminosalicylés 146 (58,9) 301 (60,9) Arrêts de traitement : Sur les 518 patients randomisés, 517 ont été traités, 209 (42,3%) ont arrêté le traitement de manière prématurée (46,7% dans le groupe placebo et 37,9% dans le groupe adalimumab) essentiellement pour : - d’efficacité (28,5% dans le groupe placebo manque 25,4 % dans le groupe versus adalimumab) - indésirables (10,2% dans le groupe placebo versus 4,8% dans le groupe événements adalimumab) Parmi les 494 patients de la « population ITT » définie dans l’étude, 11,9 % des patients ont arrêté l’étude au cours des 8 semaines d’évaluation du critère principal (14,6 % dans le groupe placebo et 9,3% dans le groupe adalimumab) e ssentiellement pour manque d’efficacité et événements indésirables.
Avis 2 Modifié le 13 novembre 2012
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