La maladie périodique. A propos de 3 cas
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LA MALADIE PERIODIQUE A PROPOS DE 3 CASA. BARKAT*, A. BENTAHILA*, M. HIDA**, F. BAYA*, F. JABOURIK*, B. CHKIRAT*, H. AIT OAUAMER*, A. ROUICHI, MOUHID BELHAJ*RESUME can be misleading. Diagnosis is both clinical and genetic.Its prognosis has been tr a n s fo rmed since 1972 by theLa maladie périodique est une affection héréditaire à i n t roduction of tre atment by colchicin, w h i ch allo w stransmission autosomique récessive. C’est une affection p reventing acute a t t a cks and the a p p e a rance of am y -essentiellement de l’enfant, mais qui reste peu connu losis, which is the most dangerous complication.des pédiatres. Elle pose des problèmes de diagnostic car We re p o rt three new observations of r e c u rrent diseaseles signes cliniques peuvent être tro m p e u rs. Le dia- about two girls and a boy , aged respectively five and agnostic est clinique et génétique. Son pronostic est half , nine and eight. Diagnosis is retained because oft ra n s fo rmé par l’introduction, depuis 1972, du tr a i t e - the constant presence of abdominal pains and feve r.ment par la colchicine qui permet de prévenir les accès Articular signs are found in two cases and digestive onesaigus et l’installation de l’amylose, complication la plus with chronic diarrhoeas in one case. The genetic studyredoutable. can be done only in one case All our patients evo l ve dNous ra p p o rtons trois nouvelles observations de mala- favourably under colchicin. Our downturns are ...
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LA MALADIE PERIODIQUE A PROPOS DE 3 CAS
A. BARKAT*, A. BENTAHILA*, M. HIDA**, F. BAYA*, F. JABOURIK*, B. CHKIRAT*, H. AIT OAUAMER*, A. ROUICHI, MOUHID BELHAJ*
RESUME La maladie pÈriodique est une affection hÈrÈditaire ‡ transmission autosomique rÈcessive. CÕest une afection essentiellement de lÕenfant, mais qui reste peu connu des pÈdiatres. Elle pose des problËmes de diagnostic car les signes cliniques peuvent Ítre trompeurs. Le dia-gnostic est clinique et gÈnÈtique. Son pronostic est transformÈ par lÕintroduction, depuis 1972, du tarite-ment par la colchicine qui permet de prÈvenir les accËs aigus et lÕinstallation de lÕamylose, complication la plus redoutable. Nous rapportons trois nouvelles observations de mala-die pÈriodique qui intÈressent deux filles et un garÁon, ‚gÈs respectivement de cinq ans et demi, neuf ans et huit ans. Le diagnostic est retenu sur la prÈsence constante de douleurs abdominales et de la fiËvre. Les signes articulaires sont retrouvÈs dans deux cas et les signes digestifs ‡ type de diarrhÈes chroniques dans un cas. LÕÈtude gÈnÈtique nÕa pu Ítre rÈalisÈe que dans un cas rÈvÈlant la mutation M 680 I ‡ lÕÈtat homozyogte. TousnosmaladesontÈvoluÈfavorablementsouscolchi-cine. Nos reculs varient de un ‡ cinq ans. La deuxiËme patiente a ÈtÈ perdue de vu. Pour les deux autres suivis les accËs douloureux abdominaux sont devenus trËs rares et aucun cas dÕamylose nÕa ÈtÈ notÈ. On se propose ‡ travers ces trois observations de dÈga-gerlesparticularitÈscliniques,thÈarpeutiquesetÈvolu-tives de la maladie pÈriodique. Mots-clÈs:MaladiepÈirodique,clinique,diagnostic, traitement, Èvolution. SUMMARY Recurrent dis easeis a hereditary aliment with a recessive autosomic transmission. It is mainly a childÕs disease, but still remains hardly known to paediatri-cians. It poses diagnosis problems because clinical signs
* Service de nÈphrologie et de cardiologie PÈdiatrique, HER. ** Service de gastro-entÈrologie pÈdiatrique, HER.
can be misleading. Diagnosis is both clinical and genetic. Its prognosis has been transformed since 1972 by the introduction of treatment by colchicin, which allows preventing acute attacks and the appearance of amy-losis, which is the most dangerous complication. We report three new observations of recurrent disease about two girls and a boy , aged respectively five and a half , nine and eight. Diagnosis is retained because of the constant presence of abdominal pains and fever. Articular signs are found in two cases and digestive ones with chronic diarrhoeas in one case. The genetic study can be done only in one case All our patients evolved favourably under colchicin. Our downturns are between one and five years. We lost track of the second patient. For the two monitors others, painful abdominal attacks have become very rare and no case of amylosis has been noted. We intend through these three observations to draw the evolutive, clinical and therapeutic particularities of recurrent disease.
INTRODUCTION
La maladie pÈriodique est une afection probablementtrËs ancienne. Mais elle nÕest caarctÈrisÈe comme entitÈ clini-que quÕen 1945 par lÕAmÈricain SEIGAL qui lÕa dÈnommÈ pÈritonite paroxystique bÈnigne familiale. En 1948 lÕAmÈ-ricain REIMAN lui donne le nom de maladie pÈriodique. CÕest une afection chronique ‡ dÈbut pÈdiatrique, 50 % ‡ 75 % selon les auteurs (1). La maladie est ‡ support autoso-mique rÈcessif. En 1992 le gËne de la maladie pÈriodique a ÈtÈ localisÈ sur le bras court du chromosome 16. Le locus identifiÈ est constituÈ de 781 AA et 4 mutations principales sont actuellement connues (3). Il est confirmÈ, de nos jours, quecelocusappelÈMEF(fiËvremÈditerranÈennefami-liale) agit sur la rÈgulation de la rÈponse inflammatoire des granulocytes. En effet MATZNER a montrÈ, depuis ses travaux de 1984, quÕil nÕexiste pas de facteurs inhibant le chimiotactisme des PNN (c5a inh) dans le liquide pÈrito-
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nÈal et articulaire de patients atteints de maladie pÈriodi-que. La maladie frappe Èlectivement certains groupes ethniques originaires du bassin mÈditerranÈen : juifs sÈfara-des, les ArmÈniens, les Arabes et les Turcs. La colchicine permet de prÈvenir les crises douloureuses et la complica-tion la plus redoutable qui est lÕamylose. AtraverslÕÈtuderÈtorspectivedestroisobservationsqui suivent nous illustrons les difficultÈs et les piËges qui peu-vent Ègarer le diagnostic dÕune maladie pÈriodique.
Observation N∞1
F. est une fille ‚gÈe de 5 ans et demi, hospitalisÈe pour suspiciondeRAA.DanssesantÈcÈdents,ontrouvedes angines‡rÈpÈtitionetdescrisesconvulsiveshyperpyrÈti-ques apparues ‡ lÕ‚ge de quatre ans et pour lesquelles elle est mise sous GardÈnal. Le dÈbut des symptÙmes remonte ‡ lÕ‚ge de quatre ans par des douleurs abdominales ‡ rÈpÈti-tion survenant dans un contexte fÈbrile accompagnÈes souventdedouleursarticulaires.LÕxeamen‡lÕadmission trouveuneenfanteutrophique,apyrÈtique.LÕexamendes articulations est libre. LÕabdomen est souple, sans viscÈro-mÈgalieetsansmassepalpable.LÕausculttaioncardiaque est normale. Mais lÕenfant se plaint de douleurs atriculai-res, durant lÕhospitalisation elle a fait un Èpisode de dou-leurs abdominales dans un contexte fÈbrile (fiËvre chiffrÈe ‡ 39∞C). La crise a durÈ 24 heures. Le bilan biologique a rÈvÈlÈ un syndrome inlfammatoire avec une vitesse de sÈdimentation (VS) ‡ 60 mm la 1Ëre heure. La numÈration formule sanguine est normale. Les ASLO sont normaux. Les anticorps anti-nuclÈaires (AAN) sont nÈgatifs. La fonction rÈnale est normale.
Devant ce tableau, le diagnostic de maladie pÈriodique est ÈvoquÈ. La patiente est mise sous colchicine (1 mg /j). Ce traitement a permis une nette amÈlioration, les douleurs abdominales sont plus espacÈes.
Avecunreculde5ans,lÕÈvolutionestmarquÈeparlas-ur venue de six poussÈes : trois Èpisodes dÕarthralgies accom-pagnÈs une seule fois de douleurs abdominales et trois Èpisodes dÕarthrite. Durant ces poussÈes, les signes biolgoi-ques sont caractÈrisÈs par un syndrome inflammatoire avec des valeurs de VS de 28 ‡ 65 mm la 1Ëre heure. Le latex waler rose et les AAN sont restÈs nÈgatifs. Le bilan rÈnal est restÈ normal. Une Ètude gÈnÈtique demandÈe le 2/4/98 a confirmÈ le diagnostic de maladie pÈriodique en montrant
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la mutation M 680 I ‡ lÕÈtat homozyogte. Au mois de juillet 1998, elle a prÈsentÈ des douleurs abdominales intenses malgrÈ le traitement par la colchicine. Les dou-leursÈtantlocalisÈesauniveauÈpigastrique,unefibrosco-pie Ïso-gastro-duodÈnale est demandÈe. Celle-ci a alors objectivÈ une gastrite ‡ Helicobacter pylori. LÕÈvolution a ÈtÈ favorable sous anti-H2, amoxicilline et mÈtronidazole.
Observation N∞2
A. est une fille ‚gÈe de 9 ans, lÕaÓnÈe dÕunaetrfire de trois, deparentscousinsgermains.SansantÈcÈdentsptahologi-ques notables. Le dÈbut des symptÙmes remonte ‡ lÕ‚ge de 5 ans par des douleurs abdominales pÈri-ombilicales avec diarrhÈes et arthralgies. Cette symptomatologie a motivÈ son hospitalisation au mois dÕao˚t 1991. LÕexamen clinique relËve un retard staturo-pondÈral avec un poids ‡ 19 kg (-3DS) et une taille ‡ 124 cm (-1DS). LÕabdomen est souple sans viscÈromÈgalie et sans masse palpable, les articula-tions sont libres. On note par ailleurs des nouures sous cutanÈsauxmembresinfÈrieurs,lerestedelÕxeamen somatique est sans particularitÈ. Devant ces symptÙmes, plusieurs diagnostics ont ÈtÈ ÈvoquÈs : maladie cÏliaque, colite inflam-matoire, tuberculose intestinale... Le bilan met en Èvidence un syndrome inflammatoire avec une VS ‡ 77 mm la premiËre heure. Une anÈmie hypo-chrome microcytaire ‡ 9 g dÕhÈmoglobine,vaec une hyper-leucocytose ‡ prÈdominance neutrophile. LÕintradermo-rÈaction ‡ la tuberculine est nÈgative. Le bilan hÈpatique est normal. La AAN et le latex waler rose sont nÈgatifs. La biopsie jÈjunale est normale. Le transit du grÍle est normal. Devant la persistance des accËs douloureux abdominaux le diagnostic de maladie pÈriodique est ÈvoquÈ. La patiente est mise sous colchicine. AprËs trois mois de ce traitement, elle rapporte des vomissements aprËs prise de colchicine. Cette symptomatologie a disparu avec le fractionnement des prises. LÕÈvolution sous ce traitement est marquÈe par la disparition des douleurs abdominales et la relance du dÈveloppement staturo-pondÈral. La derniËre consultation remonte ‡ dÈcem-bre 1993, depuis cette patiente est perdue de vue.
Observation N∞3
H. est un garÁon ‚gÈ de huit ans, deuxiËme dÕuneaftrie de quatre, de parents cousins germains. Il prÈsente des dou-leursabdominalesrÈcurrentes,dansuncontextefÈbrile, apparues ‡ lÕ‚ge de 1 an. Le pËre et le frËre accusent les
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mÍmessymptÙmes(voirarbregÈnÈalogique).Ilesthospi-talisÈ pour un nouvel accËs douloureux abdominal avec fiËvre ‡ 39∞c et arthrite du genou droit. LÕexamen clinique trouve par ailleurs un enfant eutrophique pour son ‚ge.
Le bilan biologique fait au moment de la crise a rÈvÈlÈ un syndrome inflammatoire avec une VS ‡ 111 mm la pre-miËre heure, une leucocytose ‡ 7000, faite de 70 % de neu-trophile, une CRP ‡ 150 mg/l. La ponction du liquide articulaire retire du liquide louche, fait dÕune rÈaction leu-cocytaire dont 90 % de neutrophiles, la culture est stÈrile. La recherche des AAN et le latex-waler-rose est restÈe nÈgative. Devant ce tableau clinique et la notion familiale le diagnos-tic de maladie pÈriodique est retenu. Le patient est mis sous colchicine ‡ la dose de 1 mg/j. Avec un recul de un 1 an, lÕÈvolution sous ce traitement est bonne. Les signes articulaires ont disparu ainsi que les douleurs abdominales.
COMMENTAIRES
LÕexperssion clinique de la maladie pÈriodique peut Ítre trËs variable expliquant lÕimportance du dÈlai entre les pre-miers symptÙmes et le diagnostic. Dans nos observations, ce dÈlai est en moyenne de 6 ans et demi. La symptomato-logieest‡caractËreparoxystique.LÕintervalleentreles crises est variable dÕun malade ‡ lÕautre. Ces crises sont courtes de 12 ‡ 24 heures, rarement 48 heures. Selon les sÈries pÈdiatriques, la fiËvre est retrouvÈe dans 100 % des cas (1) : de durÈe brËve, souvent ÈlevÈe : 39∞C ‡ 40∞C, prÈsente chez nos trois malades. Les douleurs abdominales prÈsentes dans 95 % des cas (1-2) sont souvent prÈcÈdÈes deprodromes‡typedÕirritabilitÈ,dÕasthÈnieetdep‚le.ur Les douleurs peuvent mimer une urgence chirurgicale. Leur rÈpÈtition entraÓne laofrmation dÕadhÈrences pÈitro-nÈales pouvant Ítre responsable dÕocclusion (3 %). Les douleurs articulaires sont prÈsentes dans 63 % des cas (100%pournoscas).Dansnosobservations,lÕtateinte articulaire intÈresse les grosses articulations, sous forme dÕarthralgies et/ou dÕatrhrites, selon un mode aigu qui
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rÈgresse en quelques jours. Il nÕa pas ÈtÈ notÈ deorfmes subaiguÎs avec enraidissement articulaire et pas dÕatrhro-pathies chroniques. En dehors de lÕatteinte atriculaire, aucune atteinte sÈreuse nÕa ÈtÈ identifiÈe chez nos malades. N Èanmoinsda nsla littÈrature, lÕÈpanchement peut intÈresser diffÈrentes sÈreuses. LÕatteinte de la plËvre donne des douleurs thoraciques. Le pÈricarde est afectÈ unique-ment dans 1 % des cas, mais lÕatteinte peut Ítre grave, pouvant Èvoluer vers la constriction pÈricardique voire une tamponnade avec insuffisance ventriculaire gauche. La vaginale testiculaire est intÈressÈe dans 5 % des cas, le tableau simule une torsion testiculaire ou une orchi-Èpidi-dymite. Les signes cutanÈs sont retrouvÈs chez une malade ‡ type de nouures aux membres infÈrieurs. DÕautres lÈsions peuventÍtrenotÈes‡typedÕÈrythËmeyÈsripÈlatoÔde rÈcidivant aux membres infÈrieurs, de cellulite aseptique souscutanÈeoudÕÈruptionpurpuriqueinfiltrÈeetdÈvcle.i Les myalgies peuvent Ítre intenses se traduisant par des douleurs secondaires ‡ lÕxeercice. DÕautres manifestations restent exceptionnelles : mÈningite aseptique, splÈnomÈga-lie, atteinte oculaire (anomalie rÈtinienne, uvÈite). En dehors des crises, lÕÈtat gÈnÈral est conservÈ. Letrard staturo-pondÈralnotÈdanslÕobsevrationN∞2estenrapport avec la sÈvÈritÈ des crises (12) .
Le diagnostic positif est essentiellement clinique, basÈ sur le groupement symptomatique, lÕoirgine ethnique et la notion dÕantÈcÈdents familiaux. Lors des crises, il existe un syndrome inflammatoire non spÈcifique : hyperleucocytose modÈrÈe ‡ 15000 avec 75 % ‡ 80 % de neutrophiles, une lÈgËre augmentation du taux des plaquettes, une VS supÈ-rieure ‡ 50 mm la premiËre heure, une CRP ÈlevÈe avec une augmentation des immunoglobulines. Il existe une aug-mentation des cytokines, du TNF, de lÕinterleukine et de lÕinterfÈron. LÕÈtude en gÈnÈtique molÈculaire devraiet Ítr rÈservÈe aux cas atypiques. En effet, lÕhaplotype mÈdi-terranÈen correspond ‡ la mutation M694Vdans laquelle une mÈthionine est remplacÈe par une valine en position 694 CÕest lÕhaplotype retrouvÈ chez laragnde majoritÈ des juifssÈfarades,lamoitiÈdesArabesdÕAfriqueduNodr,la quasi totalitÈ des turcs et la moitiÈ des ArmÈniens. Les autres mutations sont : M6941 une mÈthionine est rempla-cÈe par une isoleucine, V726A une valine est remplacÈe par une alanine, M6801 qui correspond ‡ la mutation retrouvÈe chez notre malade et dans laquelle une mÈthio-nine est remplacÈe par une isoleucine en position 680. (3). Tous nos malades ont rÈpondu au traitement par la colchi-
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LÕÈvolution est imprÈvisible. Les crises sont de type et de frÈquence trËs variable chez un mÍme individu. Elles ont tendance ‡ sÕattÈnuer aprËs lÕ‚ge de 40 ans. Il nÕy a aucun
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BIBLIOGRAPHIE
cine, ‡ la dose de 1 mg/j. La colchicine proposÈe par GOLDFINGER en 1972, a prouvÈ son efficacitÈ dans la prÈventiondescrisesetlÕpaparitiondelÕamylose.Les auteurs accordent que le traitement ne peut Ítre efficace que sÕil est quotidien ‡ la dose de 1 mg/j ou au maximum 2 mg/j. Seulement 5 % dÕÈchec ont ÈtÈ constatÈs. Les cau-ses de cette rÈsistance sont ‡ nos jours inconnues. Le prin-cipal effet indÈsirable est la diarrhÈe que lÕon peut diminuer en fractionnant les doses. NÈanmoins des vomissements sont signalÈs dans lÕobservation N∞2. La constipation est plus rare, La myosite nÈcessite lÕarrÍt du traitement quÕil faut tenter de reprendre six mois plus tard. Le risque gona-dique reste difficile ‡ Èvaluer. Chez la femme, les stÈrilitÈs sont frÈquentes, mais elles sont plutÙt secondaires aux adhÈrences pÈritonÈales. Chez lÕhomme, les oligospermies dÈcrites sont rÈversibles en 15 jours ‡ trois semaines. Le traitement doit Ítre poursuivi mÍme sÕil reste ineficace sur les accËs paroxystiques. Il doit lÕÍtre Ègalement lorsque les malades ont atteint le stade de lÕhÈmodialyse et chez ceux ayantunetransplantationrÈnalepourprÈvenirouretarderle dÈveloppement de lÕamylose dans dÕautres organes et dans le transplant.
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parallÈlisme entre la sÈvÈritÈ des crises et la surevnue de complications.AprËs4ansdÕÈvolution,lasuvrenuedÕune occlusionintestinaleparadhÈrenceaÈtÈrpaportÈedans3 % des cas. Depuis lÕintroduction de la colchicine, lÕamy-lose vient en seconde place (2 %). LÕatteinte rÈnale qui est la manifestation la plus frÈquente de lÕamylose est rÈvÈlÈe par une micro-albuminurie matinale. Celle-ci fait place par la suite ‡ une protÈinurie permanente. Le syndrome nÈphro-tique avec insuffisance rÈnale constitue lÕÈvolution ultim.e Quand lÕinsuffisance rÈnalepaparaÓt le pronostic vital est mis en jeu dÕou la nÈcessitÈ dune transplantation rÈnale. Le risque de rÈcidive sur ce transplant est de 50 % environ. LÕHTA est inconstante. En dehors dÕun traitement par la colchicine, lÕamylose se gÈnÈralise ‡ dÕautres viscËres : apparaÓtalorsunehÈptao-splÈnomÈgali,eunemalabsorp-tion intestinale, un goitre, une cardiomyopathie. CONCLUSION La maladie pÈriodique doit Ítre connue des pÈdiatres, le diagnostic est gÈnÈralement facile, il suffit dÕy penser. LÕobjectif dÕun diagnostic prÈcoce est deagner le bÈnÈfice dÕun traitement par la colchicine. Celui-ci permettrait non seulement la prÈvention des crises douloureuses abdomi-nales mais surtout la prÈvention de lÕamylose rÈnale. LÕÈtu-de gÈnÈtique reste rÈservÈe aux formes atypiques.
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