RESEAU DE SURVEILLANCE DE LA MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB EN BELGIQUE

Guy

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Institut Scientifique de la Santé Publique Service d' Epidémiologie RESEAU DE SURVEILLANCE DE LA MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB EN BELGIQUE Rapport annuel 2000 Pour la Commission Creutzfeldt-Jakob S. QUOILIN IPH/ EPI REPORTS Nr. 2002 - 006 Quoilin S. Réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en Belgique Service d'Epidémiologie, 2002; Bruxelles Institut Scientifique de la Santé Publique, IPH/EPI REPORTS N° 2002 - 006 Numéro de dépôt: D/2002/2505/10 RESEAU DE SURVEILLANCE DE LA MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB EN BELGIQUE – 2000 Institut Scientifique de la Santé Publique Service d'Epidémiologie 14, rue Juliette Wytsman 1050 Bruxelles ( 32 2 642 57 85 fax. [phone] IPH/ EPI REPORTS Nr. 2002 - 006 ISP Rapport annuel Commission CJD 3 I. Introduction................................................................................................................................................... 4 II. Réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob............ 5 A. Origine..................... 5 B. Fonctionnement et rôle de la Commission Creutzfeldt-Jakob..................................................................... 5 C. Organisation du réseau de surveillance.............................. ...

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              Institut Scientifique de la Santé Publique Service d' Epidémiologie                 R ESEAU DE S URVEILLANCE DE LA M ALADIE DE C REUTZFELDT -J AKOB EN B ELGIQUE         Rapport annuel 2000       Pour la Commission Creutzfeldt-Jakob

             

   

IPH/ EPI REPORTS Nr. 2002 - 006  

  S. Q UOILIN  

Quoilin S. Réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en Belgique Service d'Epidémiologie, 2002; Bruxelles Institut Scientifique de la Santé Publique, IPH/EPI REPORTS N° 2002 - 006 Numéro de dépôt: D/2002/2505/10                                      

R ESEAU DE S URVEILLANCE DE LA M ALADIE DE C REUTZFELDT -J AKOB EN BELGIQUE – 2000  

Institut Scientifique de la Santé Publique Service d'Epidémiologie 14, rue Juliette Wytsman 1050 Bruxelles (  32 2 642 57 85 fax. [phone]

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ISP Rapport annuel Commission CJD 3 I. Introduction................................................................................................................................................... 4   II. Réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob............................................................................5   A. Origine..................................................................................................................................................... 5   B. Fonctionnement et rôle de la Commission Creutzfeldt-Jakob.....................................................................5   C. Organisation du réseau de surveillance......................................................................................................5   D. Activités en 2000 ..................................................................................................................................... 7   D.1 Suivi épidémiologique et remboursement des autopsies ....................................................................... 7   D.2 Groupe experts ESB ........................................................................................................................... 8   D.3 Réunions européennes........................................................................................................................8   D.4 Journée Scientifique ........................................................................................................................... 8   D.5 Rédaction de recommandations...........................................................................................................8   D.6 Réunion annuelle et passation de la présidence .................................................................................... 9   III. Généralités................................................................................................................................................ 10   A. Protéines Prions ..................................................................................................................................... 10   B. Mécanisme pathogène ............................................................................................................................ 10   C. Transmission .......................................................................................................................................... 11   IV. Maladie de Creutzfeldt-Jakob....................................................................................................................12   A. Description de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.......................................................................................12   A.1 Formes ............................................................................................................................................. 12   A.2 Diagnostic ........................................................................................................................................ 13   A.3 Analyse génétique ............................................................................................................................ 15   B. Situation en Belgique ............................................................................................................................. 15   B.1 Caractéristiques épidémiologiques....................................................................................................15   B.2 Caractéristiques cliniques..................................................................................................................18   B.3 Caractéristiques géographiques.........................................................................................................19   C. Situation en Europe ................................................................................................................................ 21   C.1 Suivi épidémiologique......................................................................................................................22   C.2 Résultats épidémiologiques ............................................................................................................... 22   IV. Encéphalopathie spongiforme bovine ........................................................................................................ 27   A. Généralités............................................................................................................................................. 27   B. Mesures ................................................................................................................................................. 27   C. Situation en Belgique ............................................................................................................................. 28   D. Situation en Europe ................................................................................................................................ 29   V. Conclusion................................................................................................................................................. 32   VI. Annexes ................................................................................................................................................... 33   A. Critères diagnostiques et classification .................................................................................................... 33   1. Forme sporadique................................................................................................................................ 33   2. Forme variante .................................................................................................................................... 33   B. Matériel à risque spécifié (MRS)............................................................................................................34   C. Sites Internet .......................................................................................................................................... 34   D. Membres de la Commission CJD............................................................................................................34   E. Bibliographie.......................................................................................................................................... 36   F. Glossaire ................................................................................................................................................ 37  

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I. Introduction Le lien possible entre la forme variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et l’encéphalopathie spongiforme bovine, lien établi en Grande-Bretagne en 1995, n’est à ce jour plus mis en doute. Cette hypothèse repose sur des arguments : 1. Cliniques · Similitude des lésions cérébrales à l’examen neuropathologique entre l’ESB et la vCJD alors qu’il existe une différence entre les formes sporadique et variante de la CJD, · Distribution en périphérie de l’agent responsable. 2. Epidémiologiques · Apparition du premier cas de vCJD après l’apparition de l’épidémie de ESB. Elément confirmé par une étude rétrospective menée en Grande-Bretagne. 3. Expérimentaux · Similitude neuropathologique des conséquences de l’infection du primate par l’agent bovin et par l’agent de la vCJD, · Identification d’une protéine PrP de type 4 chez les patients atteints de la forme variante et chez les primates infectés par l’agent de l’ESB, · Similitudes des propriétés biologiques de l’agent de l’ESB et de l’agent de la vCJD, · Des souris transgéniques rendues sensibles à l’agent de l’ESB le deviennent également pour la vCJD alors qu’elles restent insensibles aux autres formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Ce lien a forcé les autorités nationales et internationales à prendre des mesures pour enrayer l’épidémie de ESB et, à mettre en place des mesures de protection de la population. En Belgique, il existe un réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob depuis 1998. Le présent rapport est issu des activités de ce réseau et a pour objectifs : · de rendre compte des activités de la Commission Creutzfeldt-Jakob, · de faire connaître l’épidémiologie de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en Belgique mais aussi de donner un aperçu au niveau européen, · de faire un bilan des implications de santé publique, · et de présenter un résumé de l’évolution de l’épidémie de ESB. Dans ce rapport, un accent particulier est mis sur le réseau de surveillance. Il est ainsi souhaité renforcer la sensibilisation du corps médical belge à l’importance de ce réseau et à son rôle dans son fonctionnement.

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II. Réseau de surveillance de la maladie de Creutzfeldt- Jakob A. Origine A ce jour, il reste difficile d’estimer le risque d’épidémie de vCJD mais on ne peut exclure que la population ait été exposée. La difficulté d’établir l’ampleur du risque pour la santé humaine, les aspects encore inconnus de cette maladie et le caractère irréversible de celle-ci sont à la base de la prise de mesures de santé publique. Dans le domaine de la santé humaine, les autorités sanitaires belges ont mis en pl ace un système de surveillance des différentes formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob via la création d’une Commission. La Commission CJD a été créée en 1998, par le Ministère de la Santé Publique, et est l’une des commissions du Conseil Supérieur de l’Hygiène. La première tâche de la Commission a été de mettre en place le réseau de surveillance et de rédiger un document d’information et de sensibilisation, destiné aux médecins invités à participer au réseau. B. Fonctionnement et rôle de la Commission Creutzfeldt-Jakob   Présidence de la Commission : Professeur Patrick Cras, UIA Coordination des activités et le secrétariat de la Commission : Docteur So hie Quoilin, ISP Voir coordonnées en annexe.   La Commission est composée de représentants du Ministère de la Santé Publique, de 7 universités belges et de l’Institut Scientifique de la Santé Publique (I.S.P.). · La Commission a établi le mode de fonctionnement du réseau de surveillance. · La Commission tient une réunion plénière en décembre de chaque année afin d’établir le bilan de l’année écoulée et, éventuellement de réajuster les orientations prises. · La Commission rend des avis via un Groupe Technique. Le Groupe Technique rassemble, sur base volontaire, les médecins issus des 7 centres universitaires et de l’ISP. Il se réunit aussi souvent que nécessaire pour discuter des nouveaux cas, effectuer le suivi épidémiologique ou discuter de recommandations en matière de santé publique. · La Commission assure un suivi de l’apparition de cas de cette maladie, tient à jour une base de données minimum et rassemble une information plus détaillée via une enquête cas-témoins. · La Commission assure le suivi de l’évolution des connaissances et la diffusion des informations scientifiques en la matière. · Des représentants de la Commission participent aux réunions de concertation européennes. C. Organisation du réseau de surveillance Les objectifs du réseau de surveillance est d’identifier et décrire tous les cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob qui surviennent en Belgique afin de · améliorer la connaissance clinique, diagnostique et anatomo-pathologique de la pathologie, · suivre l’épidémiologie de la maladie en Belgique, · identifier l’éventuel premier cas de la forme variante, · identifier, et au mieux prévenir, les éventuelles conséquences en terme de santé publique.

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Le fonctionnement du réseau de surveillance repose sur une collaboration originale, car inédite, entre les partenaires suivants: 1. Médecins généralistes, 2. Neurologues, 3. Centres universitaire de référence, 4. Epidémiologistes. Cette collaboration est coordonnée par la Commission Creutzfeldt-Jakob dont la description a été faite ci-dessus. L’autre originalité de ce réseau est d’être basé sur la réalisation systématique des autopsies des patients suspects de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. A ce jour, l’examen neuropathologique reste le seul examen qui permette de confirmer un diagnostic de la maladie. Outre le frein psychologique face à cet examen, il peut également exister une résistance en raison de son coût. Afin de lever ce frein éventuel, le fonctionnement du réseau inclut un remboursement des autopsies, accordé aux centres universitaires de référence, selon un montant forfaitaire.   Schéma qui présente les liens entre les différents partenaires du réseau                     Généralistes

Institut Scientifique de la Santé Publique

Ministère de la Santé Publique - Conseil supérieur de l’Hygiène- Commission CJD

          Neurologues 7 Centres de référence               Eu égard à l’incidence de la maladie, 1 cas par million d’habitants par an, soit une dizaine de cas en Belgique, manquer un cas revêt une importance certaine. Réaliser les objectifs décrits ci-dessus nécessite donc de tenter d’obtenir une information sur tous les cas. La collaboration de tous les partenaires est donc indispensable. Le rôle des médecins généralistes est triple. 1. Ils sont les premiers à pouvoir observer l’apparition des symptômes chez leurs patients. Conscients de l’importance de ce réseau et face à toute démence rapidement progressive, il est important qu’ils réfèrent le patient à un spécialiste qui posera un diagnostic précis. 2. En raison de la relation de proximité et de confiance établie avec le patient et sa famille, ils peuvent jouer un rôle clé dans l’obtention de l’accord de la famille pour réaliser l’autopsie. 3. Enfin, si le diagnostic de maladie de Creutzfeldt-Jakob est confirmé chez leur patient, ils seront invités à participer à l’enquête cas-témoins. Le rôle des neurologues est central. 1. Ils peuvent dépister les cas de démence rapide. 2. Ils peuvent poser un premier diagnostic de maladie de Creutzfeldt-Jakob. 3. Ils peuvent contacter l’un des 7 centres de référence pour obtenir une aide au diagnostic et référer le patient pour confirmer le diagnostic.

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4. Ils jouent également important rôle de relais auprès des familles. Le rôle des centres universitaires de référence est à la fois clinique et épidémiologique. 1. Ils offrent une aide à la confirmation du diagnostic. D’une part, via l’aide des neurologues pour affiner ou exclure un diagnostic probable et d’autre part, via les neuropathologues pour réaliser l’autopsie et poser un diagnostic de certitude. Cinq des sept centres de référence effectuent ces autopsies (voir la liste en annexe) . 2. Ils assurent une collaboration étroite avec les médecins traitants du patient (neurologues et généralistes). 3. Ils participent à la Commission Creutzfeldt-Jakob. 4. Ils participent également à la collecte de l’information. Le rôle de l’Institut Scientifique de la Santé Publique est épidémiologique et de coordination. 1. Il établit des contacts réguliers avec les 7 centres universitaires dans le cadre de la Commission CJD. 2. Il exerce les rôles de coordination des activités et de secrétariat de la Commission. 3. Il constitue une base de données cliniques et épidémiologiques, suit l’évolution épidémiologique de la maladie et l’applique aux différents aspects de santé publique. 4. Il assure l’échange d’informations. L’identification des cas, la collecte de l’information et la réalisation des autopsies sont donc les trois étapes indispensables au fonctionnement de ce réseau et à la réalisation de ses objectifs. Une collaboration entre les différents partenaires est la garantie de ce fonctionnement. Ces aspects doivent être clairement expliquer aux familles et notamment, l’aspect le plus délicat à savoir l’intérêt de réaliser l’autopsie. L’autopsie permet de confirmer le diagnostic, de définir les implications éventuelles au niveau génétique et de réaliser les objectifs de santé publique. Il doit leur être également rappeler que les autopsies n’entraînent aucun coût à leur charge. S’il est toujours expliqué le caractère respectueux dans lequel l’autopsie est réalisée, les familles peuvent néanmoins avoir quelques difficultés à comprendre pourquoi celle-ci doit être effectuée dans un centre qui leur est inconnu ? Cette question a été débattue au sein de la Commission qui émet les arguments suivants : Principalement parce que les autopsies doivent se faire dans des conditions d’hygiène et d’asepsie que tous les centres périphériques ne peuvent assurer. Secondairement parce que les spécialistes n’auraient pas le temps d’effectuer ces déplacements, déplacements qui ont eux-mêmes un certain coût. Même si une famille refuse le transfert de son parent dans un centre de référence pour aide au diagnostic ou réalisation d’une autopsie, il est très important que le médecin généraliste et/ou le neurologue prennent contact avec l’un de ces centres afin de leur faire connaître l’existence de ce patient. Selon la définition de cas, il en sera alors tenu compte comme cas possible ou cas probable dans la base de données et l’image épidémiologique de la maladie sera meilleure. D. Activités en 2000 Les activités de la Commission CJD au cours de l’année 2000 : 1. Suivi épidémiologique et remboursement des autopsies 2. Participation au groupe experts ESB de l’AFSCA 3. Participation aux réunions européennes 4. Organisation d’une journée scientifique 5. Rédaction de recommandations 6. Réunion annuelle et passation de la présidence D.1 Suivi épidémiologique et remboursement des autopsies Entre janvier 1998 et septembre 2000, 39 demandes de remboursement ont été introduites, pour 31 cas confirmés de CJD. Cela signifie qu’en cas de suspicion de CJD, le diagnostic est confirmé dans 79% des cas. Il ne s’agit

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pas d’un seuil de détection car nous n’avons pas connaissance du taux d’autopsies. La Commission s’est interrogée sur l’efficacité du réseau de surveillance et l’exhaustivité du nombre de cas rapportés. Une évaluation devra être réalisée. Voir chapitre IV pour la description de la base de données et le résultat du suivi épidémiologique. Il faut noter que l’étude cas-témoins a débuté en janvier 2000. Elle est menée grâce à la collaboration de l’UIA. Elle porte sur tous les cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob répertoriés dans la base de données du réseau de surveillance, après accord du patient et/ou de sa famille. Le but de cette étude cas-témoins est d’identifier d’éventuels facteurs de risque. Le protocole utilisé est similaire à celui développé par la Grande-Bretagne, notamment via l’utilisation du même questionnaire. Si cette étude est réalisée uniquement en Belgique, son objectif est hypothéqué par le nombre insuffisant de cas qui y surviennent. Elle est toutefois menée dans le cadre d’une mise en commun européenne des informations. D.2 Groupe experts ESB Lors de la création de l’Agence Fédérale pour la Sécurité de la Chaîne Alimentaire (AFSCA), un petit groupe de personnes ayant des compétences dans le domaine de l’ESB et de la CJD a été formalisé. Le rôle de ce groupe est de suivre l’évolution des connaissances et des dispositions légales en matière de ESB, de rendre des avis et d’émettre des suggestions en matière de mesures préventives. Un membre de la Commission participe à ce petit groupe dans le cadre du réseau de surveillance de la CJD. Des sujets discutés ont été par exemple : l’élargissement de la définition des MRS ou la pertinence d’émettre des recommandations pour la protection du personnel travaillant dans les abattoirs. D.3 Réunions européennes La participation aux réunions de concertation européenne se poursuit. Deux fois par an, des représentants des différents pays de l’Union européenne se réunissent pour suivre l’évolution des connaissances en termes de recherches cliniques ou diagnostiques. Depuis un an, les représentants de la Commission CJD insistent pour qu’une approche de santé publique soit systématiquement intégrée lors de ces réunions et qu’un véritable réseau de surveillance soit mis en place entre les différents pays de l’Union européenne. Une première étape a été franchie lors de la création de sous-groupes de travail dont un est destiné à traiter de l’approche santé publique et regroupe les représentants de la Suède, du Danemark, de la Norvège, de l’Espagne et de la Belgique. La maladie de Creutzfeldt-Jakob reste, en effet, une maladie rare qui ne nécessite une telle mobilisation, un tel intérêt que si elle est regardée avec un éclairage de santé publique. D.4 Journée Scientifique Le 18 novembre 2000, la Commission CJD a organisé une journée scientifique sur le thème : « Transmissible Spongiform Encephalopthies : Creutzfeldt-Jakob disease and bovine spongiform encephalopathy ». Le but de cette journée qui a rassemblé 170 personnes, était de faire le bilan des connaissances scientifiques, cliniques, diagnostiques et épidémiologiques. D.5 Rédaction de recommandations Un lien constant est établi entre surveillance épidémiologique et implications de santé publique, et ce, notamment par la rédaction de recommandations de santé publique. Cette année, elles ont principalement porté sur l’exposition professionnelle. Les deux documents ci-dessous sont disponibles : · Recommandations pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes transmissibles (Maladie de Creutzfeldt-Jakob) en milieu hospitalier. · Recommandations pour le personnel des abattoirs, ateliers de découpe et boucheries. Les brochures sont disponibles auprès du CSH ou via les sites internet du CSH et de l’ISP.

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D.6 Réunion annuelle et passation de la présidence La réunion annuelle de la Commission CJD s’est tenue le lundi 18 décembre 2000. Le but de cette réunion est d’établir la synthèse de la situation de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en Belgique et le bilan des activités de l’année écoulée. Au cours de cette réunion, le professeur Pastoret a confirmé son désir de remettre la présidence de la Commission mais d’en rester membre un membre actif. La candidature du professeur Cras, de l’UIA, avait été proposée et acceptée par le CSH et à l’unanimité des membres présents.

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III. Généralités

A. Protéines Prions La protéine Prion a été identifiée comme agent causal des encéphalopathies spongiformes transmissibles par Prusiner en 1982. La protéine Prion, PrPc, protéine normale du cerveau, est encodée et transcrite du gène prnp qui est situé sur le chromosome 20. Le gène de la protéine prions contient 253 acides aminés. La fonction physiologique de cette protéine n’est pas encore bien connue. On pense que la déficience en cette protéine pourrait mener à la neurotoxicité via la diminution de la résistance neuronale au stress oxydatif et autres mécanismes associés. La PrPsc, protéine anormale, est transcrite du même gène et a donc la même séquence d’acides aminés que la protéine normale. Les protéines normales et anormales présentent la même séquence d’acides aminés, les mêmes chaînes latérales d’hydrates de carbone et la même terminaison glycolipidique. La seule différence entre ces protéines résulte en leur structure tridimensionnelle. Cette variation confère aux protéines anormales une résistance à l’action des protéases. Une protéine normale exposée aux protéases est complètement dégradée tandis qu’une protéin e anormale libère un fragment appelé PrP 27-30. La terminaison glycolipidique permet aux protéines de s’ancrer à la surface des membranes cellulaires où se trouvent donc la majorité des protéines normales. Par contre, les PrPsc s’accumulent à l’intérieur de la cellule. Les protéines normales sont abondantes dans le cerveau (neurones, astrocytes et cellules gliales) mais on les retrouve également dans les poumons, la rate, les muscles et les lymphocytes B et T. Dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, il a été mis en évidence l’existence de 4 modèles de protéines. Si le type 4 se retrouve dans la forme variante, les types 1 à 3 sont présents dans les autres formes de la maladie. ( 1 ) B. Mécanisme pathogène Le mécanisme pathogène doit être explicité à trois niveaux : 1. Ingestion de l’agent et dissémination 2. Transformation de la protéine 3. Atteinte des cellules cérébrales 1. Ingestion de l’agent et dissémination Chez la vache, le mécanisme pourrait être le suivant : Les protéines anormales sont ingérées. Leur résistance à l’acidité de l’estomac et aux enzymes intestinales leur permet d’atteindre les plaques de Peyer de l’iléon terminal où elles sont absorbées. Ensuite, via le système lymphatique, elle gagne la rate. A ce niveau, deux théories prévalent. Soit elles remontent vers le cerveau via le système nerveux périphérique soit elles s’y hissent toujours via le système lymphatique où les lymphocytes B et T constitueraient ensuite le moyen de franchir la barrière hémato-encéphalique.   Ceci a été démontré de manière expérimentale. Lorsque l’on infecte du bétail avec 100 gr de tissu cérébral de souris infectée, on retrouve l’agent au niveau de l’iléon distal après 6 mois pour disparaître après 22 à 26 mois et enfin réapparaître ensuite. Après 35 mois, juste avant l’apparition des signes cliniques, on le retrouve dans le cerveau, la moelle épinière, les ganglions cervicaux et thoraciques et dans la moelle osseuse ( 2 ). Chez l’homme non plus, le mécanisme n’est pas clairement identifié. Les protéines PrPsc ont été identifiées dans les amygdales et dans l’appendice. Le tissu lymphoréticulaire serait donc également

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