thèse Médicaments Orphelins

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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES 2000 THESE nº 20 T H E S E pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 20 mars 2000 par Mlle Blandine COSTILLE Née le 3 mai 1973 à Roussillon ****** LES MEDICAMENTS ORPHELINS A L'HEURE DE L'EUROPE : UNE LONGUE HISTOIRE ****** JURY M. François LOCHER, Professeur Mme Catherine MAURAIN, Professeur Mme Marine GRIOT, Maître de conférences Mme Corinne DONIZEAU, Docteur en Pharmacie 6 INTRODUCTION.............................................................................................................................................................11 PARTIE PRELIMINAIRE................................................................................................................................................12 PARTIE I LA SITUATION DES MEDICAMENTS ORPHELINS DANS LES PAYS INDUS TRIALISES .......16 CHAPITRE I DEUX ETATS PRECURSEURS : LES ETATS-UNIS ET LE JAPON....................................................... 17 Section 1 Le modèle américain : l’ORPHAN DRUG ACT.............................................17 A La naissance de l’Orphan Drug Act.................................................... 17 B Le texte initial...................................................................................... 18 1 Le statut de médicament orphelin....... ...

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2000       UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES   THESE nº 20       T H E S E   pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACI E     présentée et soutenue publiquement le 20 mars 2000   par   Mlle Blandine COSTILLE   Née le 3 mai 1973 à Roussillon         ******    LES MEDICAMENTS ORPHELINS A L'HEURE DE L'EUROPE : UNE LONGUE HISTOIRE    ******         JURY   M. François LOCHER, Professeur Mme Catherine MAURAIN, Professeur Mme Marine GRIOT, Maître de conférences Mme Corinne DONIZEAU, Docteur en Pharmacie 6

INTRODUCTION.............................................................................................................................................................11 PARTIE PRELIMINAIRE................................................................................................................................................12 PARTIE I LA SITUATION DES MEDICAMENTS ORPHELINS DANS LES PAYS INDUSTRIALISES.......16 CHAPITRE I D EUX E TATS PRECURSEURS : LES E TATS -U NIS ET LE J APON .......................................................17 Section 1 Le modèle américain : l’ORPHAN DRUG ACT.............................................................................17 A La naissance de l’Orphan Drug Ac.t...................................................................................................................17 B Le texte initial......................................................................................................................................................18 1 Le statut de médicament orphelin....................................................................................................................18 a Définition....................................................................................................................................................18 b La qualification du produit.........................................................................................................................18 c L’enregistrement des médicaments orphelins aux USA..............................................................................19  2 Des mesures et des procédures incitatives......................................................................................................20 a L’exclusivité commerciale...........................................................................................................................20 b Le dispositif scientifique............................................................................................................................21 c Les avantages financiers..............................................................................................................................23 C Les modifications apportées au texte..................................................................................................................23 1 Le contenu des amendements..........................................................................................................................23 2 La version actuellement en vigueur.................................................................................................................27 3 Les conséquences économiques de la législation sur les médicaments orphelins...........................................27 D Défis et réussite..................................................................................................................................................28 1 Bilan quantitatif des 15 premières années de l'ODA.......................................................................................28 2 Un bilan contrasté...........................................................................................................................................30 a Bilan positif pour les maladies rares...........................................................................................................30 b Les maladies tropicales non concernées......................................................................................................32 Section 2 Le modèle japonais..............................................................................................................................33 A Définition............................................................................................................................................................33 1 L'ancien système..............................................................................................................................................33 2 Le nouveau système mis en place en 1993......................................................................................................34 B Les mesures et les procédures incitatives...........................................................................................................35 1 L’aide administrative – l’exlcusivité commerciale..........................................................................................35 2 Le soutien financier – l’avantage fisca.l..........................................................................................................36 3 L’accélération de la procédure de développement..........................................................................................36 C Discussion : comparaison au modèle américain..................................................................................................37   CHAPITRE II L A F RANCE : MOTEUR DE LA REFLEXION EN E UROPE .................................................................40 Section 1 La prise de conscience du problème des médicaments orphelins en Europe...........................40 A Les dispositions des directives de 1975, 1986 et 1991......................................................................................40 B La position de la France......................................................................................................................................41 1 Les premières discussions en France..............................................................................................................41 2 Les dispositions législatives et réglementaires................................................................................................43 a Avant 1992.................................................................................................................................................43 b La loi du 8 décembre 1992 : dérogation à l’obligation d’AM.M................................................................43  c Les Autorisations Temporaires d’Utilsation.............................................................................................45 d Le rôle de la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris............................................................................47 3 Le rapport sur les médicaments orphelins......................................................................................................48 a Son contenu.................................................................................................................................................48 b La question des maladies tropicales............................................................................................................49 C Les premières discussions européennes en 1995................................................................................................50 1 La Mission des Médicaments Orphelins.........................................................................................................50 2 Les travaux engagés au niveau européen.......................................................................................................51 3 Le mémorandum présenté par la présidence de l'Europe...............................................................................51  7

4 Le rapport du SNIP.........................................................................................................................................52 Section 2 Les initiatives européennes.................................................................................................................54 A Pour le développement des médicaments orphelins...........................................................................................54 1 La création du statut de médicament orphelin.................................................................................................55 2 Les aides financières et juridiques...................................................................................................................56 a Au niveau européen....................................................................................................................................56 b Au niveau français......................................................................................................................................56 3 La mise en place d’une procédure de consultation avec les autorités.............................................................57 4 La mise à disposition d'un médicament orphelin avant l'AMM......................................................................57 B La création d'un bureau européen........................................................................................................................58 C La base de données ORPHANET.......................................................................................................................60 PARTIE II L’EUROPE ADOPTE LES MEDICAMENTS ORPHELINS..................................................................63 CHAPITRE I L A NAISSANCE D ' UN REGLEMENT EUROPEEN A L ' AUBE DU 21EME  SIECLE ..................................65 Section 1 La proposition initiale de la Commission.......................................................................................65 A Historique...........................................................................................................................................................65 1 L’environnemen.t............................................................................................................................................65 2 Le choix juridique du règlement......................................................................................................................66 B Le contenu de la proposition [COM(1998)450 final - 98/0240(COD)].............................................................67 1 La désignation de médicament orphelin..........................................................................................................68 a Les conditions d'obtention..........................................................................................................................68 b La procédure d'obtention et l’évaluation des demandes.............................................................................69 2 L'assistance à l'élaboration de protocoles.....................................................................................................71 3 La procédure d'enregistrement.......................................................................................................................71 4 L’exclusivité commerciale...............................................................................................................................72 5 Les autres incitations.......................................................................................................................................74 C L'avis des instances européennes........................................................................................................................74 1 La position de l'EFPIA....................................................................................................................................74 2 L’avis du comité économique et social requis par le Conseil des ministres européen.s................................75 D Les questions qui restent en suspens.................................................................................................................76 Section 2 La version finale du règlement..........................................................................................................77 A Les amendements proposés au projet de la Commission...................................................................................78 B Le contenu du nouveau texte [COM (98)0450-C4-0470/98-98/0240(COD)]....................................................79 1 Analyse détaillée..............................................................................................................................................80 2 Les propositions non retenues.........................................................................................................................83 C Un problème soulevé par cette nouvelle proposition.........................................................................................84 D L’daoption définitive du règlement européen et sa mise en oeuvre....................................................................85    CHAPITRE 2 L’ ENJEU POUR TOUS LES ACTEURS DU SYSTEME DE SANTE ........................................................88 Section 1 La problématique des médicaments orphelins vue par les industriels......................................88 A Les différents enjeux...........................................................................................................................................88 B Les difficultés financières du développement des médicaments orphelins.........................................................89 C Le développement des médicaments orphelins : un intérêt pour les industriels.................................................90 D Les besoins des industriels.................................................................................................................................91 Section 2 L'appui des autres acteurs de santé..................................................................................................91 A Le poids des associations de patients au niveau de l'Union européenne............................................................91 1 Les associations françaises.............................................................................................................................92 2 Naissance d'une coordination européenne : EURORDIS...............................................................................94 3 L'Alliance maladies rares................................................................................................................................95 B Le programme européen Maladies rares 1999-2003...........................................................................................95 1 Le contexte.......................................................................................................................................................95 2 Le contenu du programme..............................................................................................................................96 3 Son fonctionnement..........................................................................................................................................98 C Le programme européen pour la recherche et le développement technologique :  8

    V ème  programme-cadre 1998-2002.....................................................................................................................99 Section 3 Apport du règlement aux industriels.............................................................................................100 A Des mesures encourageantes.............................................................................................................................100 B Principaux bénéficiaires : les PME....................................................................................................................101 C Accompagner le règlement européen par des mesures nationales.....................................................................102 CONCLUSIONS............................................................................................................................................................104 BIBLIOGRAPHIE.........................................................................................................................................................105  9 

    AFSSAPS AMM ATU CSP DGS DHHS EFPIA EMEA EURORDIS FDA IND MHW NDA NORD ODA OOPD OPSR PCHP SNIP TDR TGA UE     ABREVIATIONS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Autorisation de Mise sur le Marché Autorisation Temporaire d'Utilisation Code de la Santé Publique Direction Générale de la Santé Department of Health and Human Services European Federation of Pharmaceutical Industries and   Associations European Medicines Evaluation Agency European Organization for Rare Disorders Food and Drug Administration Investigational New Drug Minister of Health and Welfare New Drug Application National Organization for Rare Disorders Orphan Drug Act Office of Orphan Products Development Organization for Pharmaceutical Safety and Research Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris Syndicat National de l'Industrie Pharmaceutique Tropical Disease Research Therapeutic Goods Administration Union Européenne 10

INTRODUCTION   Compte tenu des progrès continus de la médecine et de leurs effets positifs sur la durée et la qualité de vie, dont les médicaments constituent un des éléments fondamentaux, il est aujourd'hui inacceptable qu'une partie de la population soit exclue de ce processus. Pourtant, l'industrie pharmaceutique est peu encline à répondre aux besoins de patients, trop peu nombreux pour espérer un retour sur investissement par le développement de médicaments destinés à traiter des maladies rares, sans la mise en place d'aides financières.   Il y aurait aujourd'hui plus de 5 000 maladies rares pour lesquelles il n'existe pas de traitement. Cette absence de réponse thérapeutique pose des problèmes à de nombreux intervenants sur le plan éthique, sur le plan médical et pharmaceutique, et enfin sur le plan social.   Les Etats-Unis ont été les premiers à se doter de textes réglementaires sous la pression conjointe des associations de patients et de laboratoires, afin de favoriser le développement et la commercialisation de médicaments destinés à traiter les maladies rares. Le Japon a ensuite mis en place une politique des médicaments orphelins en adoptant une loi largement inspirée de la loi américaine.   Jusqu'à présent, ni l'Union européenne ni aucun Etat membre ne disposaient de législation particulière relative aux médicaments orphelins. Pourtant, 30 millions d'européens sont potentiellement affectés par des maladies rares. Devant ce grave problème de santé publique, une démarche de prise en charge globale des patients atteints de maladies rares est devenue urgente en Europe. Un règlement relatif aux médicaments orphelins vient de voir le jour, laissant entrevoir un grand espoir pour ces malades encore trop laissés pour compte.   Après avoir rappelé l'environnement des maladies orphelines, nous présenterons dans une première partie le système existant depuis le début des années 80 aux Etats-Unis : l'Orphan Drug Act, qui a été le point de départ d'une véritable prise de conscience mondiale du problème des maladies rares. En Europe, plus de quinze ans après, la France a joué un rôle moteur dans la reconnaissance européenne des médicaments orphelins, et a ainsi permis à l'Union européenne de combler son retard.   La deuxième partie de ce travail est consacrée à l'étude du règlement européen concernant les médicaments orphelins et aux divers enjeux qui s'offrent à des marchés qui ne pourront plus être écartés parce que jugés trop étroits.  11

PARTIE PRELIMINAIRE   Afin de bien comprendre le contexte de la réflexion mondiale sur le problème des maladies rares, nous allons présenter leur environnement et définir les médicaments destinés à les traiter : les médicaments orphelins.   Les maladies rares   Les maladies dites "rares" n'affectent qu'un pourcentage très faible de la population. Pourtant, on recense aujourd'hui quelques 5 000 maladies rares identifiées, dont 80% sont d'origine génétique selon l'Organisation Mondiale de la Santé (Acar et al., 1999). Au total, l'ensemble de ces affections concerne près de 30 millions d'individus en Europe et 4 millions en France (soit de 6 à 8%). Ces maladies sont souvent graves, lourdement invalidantes, mortelles à plus ou moins long terme et, à l'heure actuelle, incurables. Pour définir la notion de maladie rare, il ne semble pas exister de dénominateur commun : ces maladies sont fondées sur le syndrome, sur des anomalies isolées ou des affections non associées.   Les familles témoignent de leur parcours du combattant pour arriver au diagnostic, du manque de coordination entre les médecins et de leur exclusion. Ces maladies rares, longtemps ignorées des médecins, des chercheurs et des politiques, ont été notamment révélées récemment au grand public par le Téléthon. Si elles commencent à faire l'objet d'une prise de conscience collective, il faut néanmoins garder à l'esprit que seules 1 200 d'entre elles sont à peu près cernées. Et chaque semaine, une maladie nouvelle est décrite dans les revues scientifiques. Il est ainsi bien difficile de poser un diagnostic quand la maladie elle-même n'est pas identifiée.   Si l'on considère les maladies dont l'origine génétique a été démontrée, on peut recenser en France : - 300 000 personnes atteintes de maladies monogénétiques héréditaires (comme les myopathies, la mucoviscidose…) - des millions de personnes atteintes de maladies multifactorielles pour lesquelles les prédispositions génétiques ont été récemment établies (diabète non insulino-dépendant, asthme, migraines, hypercholestérolémie, dépressions, anorexies, hypertension artérielle…) - 4 millions de personnes qui souffrent, avec des degrés divers de gravité, de maladies rares. Ce chiffre est estimé à 30 millions en Europe, à 20 millions aux Etats-Unis - 3 millions de personnes (mucoviscidose, myopathies, cancers, diabète, SIDA, Alzheimer…)  12

concernées par la mise au point de la thérapie génique.     Sur plus de 8 000 maladies génétiques connues, on peut recenser 5 000 maladies rares. Il y a donc une identité de problème : - des maladies touchant peu de personnes - des recherches très coûteuses (car les maladies sont peu connues) et peu rentables pour les industriels   une législation inadaptée pour la production de médicaments - - des incitations financières à la recherche insuffisantes .     Parmi ces maladies considérées comme rares, on peut citer : - la maladie de Gaucher : avec une prévalence de 1/100 000, c'est une maladie autosomique, récessive, dont le diagnostic prénatal est possible. Elle est due à un déficit en glucocérébrosidase. Elle débute dans la petite enfance et se présente comme une hépato- splénomégalie accompagnée de fatigabilité, retard de croissance, signes hématologiques et signes osseux : le traitement consiste en une greffe de moelle osseuse allogénique et une thérapeutique enzymatique distributive.   - le syndrome de Gilles de la Tourette, qui est la plus connue et la plus sévère des maladies à tics multiples, correspondants à des mouvements stéréotypés, sans but, irréguliers et répétitifs. C'est un trouble neuropsychiatrique comportant des anomalies motrices et du comportement. Son étiologie est inconnue et sa physiopathologie reste obscure : il y aurait une incidence familiale, sauf dans quelques cas sporadiques. Quelques 20 000 personnes en France sont touchées, ce syndrome ne peut se guérir mais un traitement symptomatique est possible.   - le syndrome de l'X fragile : cette maladie a été recensée chez plus de 25 000 personnes en France, mais on estime que plus du double serait concerné (ALM, 1999). Cette maladie provoque des troubles mentaux plus ou moins graves. Lorsque le malade est bien pris en charge, les incapacités résultant d'une anomalie sur le chromosome X sont considérablement réduites, ce qui favorise le développement personnel du malade et donc son intégration sociale. En revanche, une absence de diagnostic se solde généralement par un traitement médicamenteux inapproprié, un isolement social, voire un confinement dans une structure psychiatrique. Ce témoignage d'un homme de 41 ans atteint de ce syndrome confirme toute la méconnaissance de ces maladies rares et ses répercussions sur la qualité de vie des patients : "l'annonce du diagnostic a été un choc merveilleux pour moi car j'apprenais que j'étais handicapé mental... j'ai compris vingt ans d'errements médicaux, vingt ans  13

de "nullitude" : pas de dépistage alors qu'il existait, impasses psychiatriques et thérapeutiques, inutile "gavage" au VALIUM ® ... depuis 3 ans, je peux enfin vivre !" (ALM, 1999).   Il était donc devenu urgent que l'Europe se dote d'une réglementation pour les médicaments orphelins, laissant un espoir à ces nombreux malades impuissants devant de telles maladies, et se sentant condamnés à une exclusion, ajoutant aux difficultés de la maladie des vulnérabilités matérielles, culturelles et sociales.   Comme le dit très justement le Docteur BOUILLET (Favereau, 1999), "ce n'est pas un règlement qui va fabriquer des traitements pour les maladies rares. Mais sans règlement, on n'aura pas de traitement... L'industrie pharmaceutique peut sortir de sa timidité. Ceux qui travailleront sur ces maladies, et qui auront une molécule, ne perdront pas d'argent".       Les médicaments orphelins   Un médicament orphelin peut se définir comme un produit dont l’efficacité est reconnue pour traiter une affection, mais qu’aucun industriel ne développe car il n’est pas rentabl e.   Plusieurs cas de figures peuvent se présenter : - le cas le plus fréquent est celui d’une maladie trop rare pour que les ventes du médicament amortissent les frais de recherche et développement. Ceci est par exemple le cas des maladies dues à des déficiences enzymatiques ; - la notion d’orphelin peut aussi s’appliquer à des produits indispensables pour certaines indications mais retirés du marché pour des raisons économiques (prix de vente insuffisant ou baisse de la consommation) ou parce que leur utilisation comporte un risque. Dans cette catégorie, on peut citer la thalidomide, utilisée comme hypnotique puis retirée du marché du fait de son pouvoir tératogène, alors que ses propriétés anti-inflammatoires constituent une thérapeutique majeure pour la maladie du greffon contre l'hôte, par exemple, pour laquelle il n’existe aucun traitement, ou encore pour le traitement de la lèpre ; - enfin, on peut aussi considérer comme médicaments orphelins des produits non développés, soit parce qu’ils sont difficiles à breveter du fait de leur origin ebiologique, soit parce qu’ils concernent des marchés importants mais non solvables comme les pays en voie de développement.   On peut alors proposer une définition plus globale des médicaments orphelins : ce sont des médicaments abandonnés par l’industrie pour des raisons de rentabilité ou de toxicité, mais qui  14

répondent à un besoin de santé publique. Il serait ainsi plus juste de parler d’indications orphelines. En effet, un produit peut être commercialisé pour une maladie fréquente mais non développé pour une indication rare.  15 

              PARTIE I     LA SITUATION DES ORPHELINS DANS INDUSTRIALISES 16 MEDICAMENTS LES PAYS