Vaccin autorisé dans le cadre d'une procédure décentralisée : PANENZA fiche technique 16/11/2009

Afssaps

Description

Le vaccin est le meilleur moyen de prévention contre les infections et notamment la grippe, en permettant au corps humain de stimuler la production d’anticorps et de l’immuniser contre le virus. Pour disposer d’un vaccin contre la grippe A (H1N1), deux méthodes sont à l’œuvre :Pour disposer rapidement d’un vaccin pandémique tout en conservant la rigueur scientifique de l’évaluation des données présentées par les laboratoires, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a adapté ses procédures d’évaluation pour réduire, dans la mesure du possible, le délai d’attribution des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM).Quatre laboratoires (GSK, Novartis, Baxter et Sanofi Pasteur) ont développé un vaccin contre le virus de la grippe A (H1N1) pandémique en vue de son utilisation en Europe, et d’autres laboratoires ont engagé un tel développement ailleurs dans le monde. Trois de ces quatre laboratoires (Novartis, GSK, Baxter) l’ont fait sur la base d’un vaccin « mock-up » c’est à dire préparé en avance avec une souche virale H5N1, puis adapté avec la souche du virus H1N1 telle qu’identifiée par l’OMS en mai 2009. Cette procédure adaptée à un contexte pandémique s’appuie sur l’hypothèse que l’on peut globalement extrapoler le résultat des essais cliniques fait sur la souche du virus H5N1, l’écart de composition entre cette souche grippale et la souche pandémique actuelle (différence d’antigènes) n’étant pas de nature à modifier de façon significative le profil d’efficacité et de sécurité du vaccin compte tenu notamment de la similarité des méthodes de production et de contrôle et du fait que dans les deux cas la population à vacciner n’a pas été antérieurement exposée au virusAprès évaluation de ces données, l’EMA a émis le 25 septembre 2009 un avis positif pour deux vaccins, Pandemrix (Laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals) et Focetria (Laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics). La commission européenne a accordé l'autorisation de mise sur le marché pour ces deux vaccins le 29 septembre 2009.L'EMA a émis le 2 octobre 2009 un avis positif pour le vaccin Celvapan (Laboratoire Baxter). La Commission Européenne a accordé l'AMM au vaccin Celvapan le 6 octobre 2009.Dans le cadre d'une procédure commune à plusieurs Etats-membres, l’Agence a accordé le 16 novembre 2009 une autorisation de mise sur le marché au vaccin grippal pandémique Panenza.Outre les composés qui permettent l’immunisation contre une maladie (le plus souvent un microorganisme tué ou atténué), un vaccin est constitué d’adjuvants qui en améliorent l’efficacité, d’agents de conservation (dont les sels de mercure appelé aussi thiomersal) et de stabilisants.Les adjuvants facilitent la présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes et renforcent ainsi la réaction immunitaire pour une même dose d’antigène vaccinal. Ils peuvent aussi élargir la protection en cas de mutation du virus. L’adjuvant le plus classiquement utilisé est l’aluminium, en particulier dans les vaccins grippaux saisonniers.Les vaccins pandémiques avec adjuvant qui viennent d’être autorisés comportent des adjuvants d’une génération plus récente dite huile dans l’eau. Leur composition incorpore essentiellement du squalène (substance lipidique qui est présente notamment dans les aliments). C’est le cas pour les adjuvants MF59 et ASO3.Les études pré-cliniques réalisées chez plusieurs espèces animales n’ont pas montré de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité.Les études cliniques effectuées chez l’homme avec des vaccins comportant ces mêmes adjuvants n’ont pas fait apparaître de signal de risque, hormis une augmentation des réactions locales au point d’injection de type rougeur et douleur.Enfin, il faut rappeler qu’il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales.Un vaccin sans adjuvant a été développé et compléte l’offre de couverture vaccinale d’ici le milieu de l’automne notamment pour vacciner des personnes immunologiquement plus vulnérables, telles que les femmes enceintes, les très jeunes enfants ou les personnes immunodéprimées.Dans ces cas, le choix d’un vaccin sans adjuvant, tel que préconisé par le Haut Conseil de Santé Publique dans son avis du 7 septembre 2009, le sera à titre de précaution. En effet, les diverses études scientifiques qui ont été conduites en Europe et dans le monde, n’ont pas permis d’établir un lien entre l’utilisation de vaccins avec adjuvants et l’apparition de perturbations du système immunitaire aux conséquences graves dans la période suivant la vaccination.Il est intéressant de pouvoir disposer des deux types de vaccins, avec et sans adjuvant squalène. En effet, les vaccins avec adjuvant permettent d’utiliser de plus faibles doses d’antigènes et donc de vacciner de plus grandes populations dans un délai très court, sachant qu’il faut plusieurs mois pour produire les vaccins et que cette donnée est importante pour la gestion de la pandémie.Le thiomersal est un composé contenant du mercure qui est utilisé de longue date comme conservateur dans les médicaments, en particulier dans les vaccins. Il contribue à prévenir la contamination bactérienne des vaccins, et il est considéré à ce jour comme l’une des substances les plus efficaces pour cette prévention. Il a été également établi que le thiomersal contribuait à améliorer la stabilité des médicaments.Ces propriétés sont particulièrement utiles dans le cadre de campagnes de vaccination où des conditionnements multidoses sont utilisés et où les doses ne sont pas administrées de façon immédiate et simultanée à plusieurs patients.Le thiomersal est actuellement présent dans tous les vaccins contre la grippe, à des doses minimes, c'est-à-dire comprises entre 0,003% et 0,01% (de 25 à 50 microgramme/dose). A ces doses, tout risque de toxicité est a priori exclu.A la fin des années 90, une préoccupation est apparue, notamment aux Etats-Unis, à partir de l’hypothèse selon laquelle l’exposition précoce au thiomersal pourrait être associée à des déficits neuropsychologiques chez les enfants, ainsi qu’à des atteintes rénales.Les études scientifiques effectuées pour éprouver cette hypothèse n’ont pas confirmé l’existence d’une association causale entre l’exposition précoce à cette substance et des problèmes neuropsychologiques ultérieurs en phase de pré-adolescence, notamment l’autisme (cf en particulier New England Journal of Medicines 27-09-2007).Le seul risque identifié est une allergie de contact, liée à la présence de sels de mercure sur la peau.La souche vaccinale officielle validée par l’OMS est préparée à partir du virus H1N1 circulant. Cette souche vaccinale permet de fournir les lots de semence caractérisés. Tous les lots de semence sont systématiquement contrôlés avant de pouvoir être utilisés pour la production. Les contrôles réalisés garantissent l’identité de la souche et la sécurité microbiologique.Le virus issu des lots de semence caractérisés est inoculé dans le liquide allantoïque d’œufs embryonnés (œufs issus d’élevage dédiés, reconnus sains). Après une incubation de quelques jours (quatre à cinq jours), le liquide allantoïque contenant les virus est récolté.OU :Le virus issu des lots de semence est inoculé à une culture cellulaire produite dans un fermenteur. Après incubation et amplification, les cellules sont détruites (= lyse) afin de récupérer le virus. Les cellules utilisées proviennent de cultures sur lesquelles de nombreux tests microbiologies ont été réalisés afin d’en assurer la sécurité.Les récoltes de virus sont inactivées par le formaldéhyde puis, selon le type de production, les virus peuvent être fragmentés (détergent) et purifiés. A la fin de ces étapes, on obtient ainsi les monovalents.A ce stade un ou plusieurs monovalents sont mélangés et dilués par du tampon (ex : PBS) et de l’eau pour préparation injectable en présence d’adjuvant. On obtient alors le « vaccin vrac ». Il contient la quantité d’hémagglutinine et d’adjuvant à la concentration définie dans l’AMM.La dernière étape consiste en la répartition aseptique du « vaccin vrac » dans les flacons mono-doses ou multi-doses.La production d’un vaccin pandémique doit être réalisée dans un laps de temps optimisé. Cependant, il faut un minimum de 12 semaines pour produire les premiers lots d’un vaccin pandémique. Les contrôles en laboratoire réalisés par l’ANSM débutent dès la 7e semaine.Tous les vaccins, qui circulent en Europe, sont contrôlés avant leur mise sur le marché par une autorité nationale indépendante. Une procédure similaire, qui suit les recommandations techniques de l’OMS, s’applique à ces mêmes produits exportés hors de l’Union Européenne.Les vaccins sont composés de principes actifs d'origine biologique. Certains systèmes de production font intervenir des organismes vivants (culture sur œufs, sur cellules). Ces procédés de fabrication sont souvent longs et complexes et font l’objet de nombreuses étapes de contrôle pour garantir la qualité de chaque lot et maintenir une bonne régularité de production au cours du temps. D’autres éléments tels que les faibles dosages en principe actif (microgrammes versus mg ou g), ou la faible fréquence d'utilisation (versus traitements permanents) viennent également renforcer l’intérêt d’un suivi lot par lot sous la responsabilité d’une autorité indépendante du fabricant.Pour chaque lot produit, les fabricants de vaccins sont tenus de fournir à une autorité de contrôle en Europe, la totalité de leurs données de fabrication et de contrôle (protocole du lot), des échantillons du lot et une demande de libération du lot indiquant sa destination (Europe, agence des nations unies, pays export défini). Au total, le site de Lyon de l’ANSM contrôle et libère près de 40% des lots de vaccins utilisés en Europe et en conséquence 50% des doses de vaccins administrées en France.Dans le cadre de la lutte contre la pandémie grippale au sein du réseau Européen des laboratoires (OMCL), l’ANSM est identifiée comme l’une des principales autorités assurant le contrôle et la libération en Europe des vaccins pandémiques H1N1. A ce titre, elle est déjà chargée d’assurer le contrôle et la libération des vaccins de Sanofi Pasteur ainsi que d’une partie des lots produits par la société GSK (en collaboration avec l’Allemagne).Pandémie grippale - Evaluation et production des vaccins pandémiques
16/11/2009

Sujets

• Pandémie de grippe

Informations

• Publié par: ansm-pandemie-grippale
• Publié le: 16 novembre 2009
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Extrait

 

 

 

  F i c h e t e c h n i q u e

Vaccin   ANENPZA  

REPUBLIQUE FRANÇAISE  

16 novembre 2009

      Le vaccin Panenza (Sanofi-Pasteur) a été développé à partir de la souche du virus responsable de la pandémie de grippe A (H1N1), isolée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).   Dans le cadre d’une procédure européenne décentralisée associant plusieurs Etats-Membres, la France a été désignée comme Etat membre de référence pour l’évaluation du dossier de ce vaccin. A l’issue de cette phase d’évaluation, l’Afssaps a conclu à une balance bénéfice/risque favorable pour la prévention de la grippe A (H1N1)v chez les enfants de plus de 6 mois et les adultes. La décision d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du vaccin Panenza a fait suite à cette évaluation et à l’avis favorable de la commission d’autorisation de mise sur le marché qui s’est réunie le 12 novembre 2009.   Panenza est un vaccin sans adjuvant, produit sur œufs embryonnés. Il contient 15 microgrammes d’antigène par dose de 0,5 ml de vaccin. Le vaccin sera disponible en présentation unidose à 0,5 ml et multidoses avec présence d’un conservateur (thiomersal). La posologie indiquée est d’une dose injectée par voie intramusculaire pour les adultes et enfants sains de 9 à 60 ans. Une deuxième dose est recommandée à 21 jours d’intervalle chez les sujets de plus de 60 ans et les enfants de moins de 9 ans. Pour les nourrissons de 6 mois à 35 mois, la dose à administrer doit être réduite de moitié (0.25 ml). Ce vaccin n’est pas recommandé pour les nouveaux nés et nourrissons de moins de 6 mois en l’absence actuelle de données.   Dans le cadre de la procédure décentralisée, le laboratoire a déposé en septembre 2009 une demande d’AMM en France et de façon simultanée dans plusieurs autres pays (Allemagne, Belgique, Espagne, Italie et Luxembourg). La France a joué le rôle d’Etat de référence pour l’évaluation du dossier. A l’issue de cette évaluation et après avis favorable rendu par chacun des Etats concernés, les éléments de l’AMM (résumé des caractéristiques du produit (RCP), d’étiquetage et de notice) ont été validés par l’ensemble de ces pays. Ces derniers peuvent ainsi délivrer une AMM au niveau national sur la base d’un RCP, étiquetage et notice communs.   Les procédés de fabrication du vaccin Panenza sont similaires à ceux du vaccin grippe saisonnière de Sanofi-Pasteur (Vaxigrip®), qui est commercialisé en France et en Europe depuis plus de 20 ans. Les résultats des essais cliniques réalisés en Europe ont montré des taux de réponse immunitaire satisfaisant aux trois critères de protection définis par l’Agence Européenne (EMEA). La tolérance du vaccin a été bonne, et similaire à celle observée avec le même vaccin grippal saisonnier.   Le dossier de demande d’AMM soumis a comporté notamment ƒproduction et le contrôle du vaccin données « qualité » portant sur la  des ƒ données précliniques, notamment des études de protection chez l’animal approprié/pertinent (furet) après des infection d’épreuve (« Challenge ») ƒde toxicité et repro-toxicité et obtenues avec le vaccin similaire grippal données précliniques chez l’animal  des saisonnier, prises en compte sur la base d’un raisonnement d’extrapolation compte-tenu de la similarité des constituants (excepté pour la souche vaccinale qui est celle du virus pandémique) et des procédés de fabrication ƒ résultats d’immunogénicité des essais cliniques réalisés en Europe avec le vaccin Panenza chez les enfants des de plus de 3 ans et les adultes et des données de sécurité et de tolérance locale du vaccin ƒdes résultats d’immunogénicité et de sécurité des essais cliniques chez des nourrissons de 6 mois d’âge jusqu’à 35   mois, et réalisés aux Etats-Unis avec le vaccin H1N1 de Sanofi-Pasteur, pris en compte sur la base d’un raisonnement d’extrapolation compte tenu de la similarité des constituants et du procédé de fabrication de ces deux vaccins pandémiques   Les résultats d’immunogénicité obtenus à partir d’essais cliniques réalisés chez l’adulte sain de plus de 18 ans indiquent qu’après administration une dose de 0,5 ml, le taux de séroprotection était supérieur à 93%, celui de séroconversion supérieur à 92%, et le rapport entre les titres d’anticorps après et avant vaccination de plus de 48%. Les résultats après une deuxième dose administrée à 21 jours d’intervalle n’ont pas montré d’augmentation significative du taux d’anticorps.   Dans la mesure où la réponse immunitaire satisfait aux trois critères requis par le CHMP, il est recommandé d’administrer une dose chez les adultes sains de 18 à 60 ans. Compte tenu du nombre limité de résultats disponibles à ce jour pour les

sujets de plus de 60 ans, il est recommandé d’administrer deux doses pour cette catégorie de sujets dans l’attente de données supplémentaires.   Une dose a aussi été préconisée chez les adolescents et enfants de plus de 9 ans compte tenu d’une réponse sérologique similaire à celle obtenue chez les adultes et qui satisfait aux critères sérologiques du CHMP. Les données obtenues chez les enfants de 6 mois d’âge et jusqu’à 8 ans indiquent une augmentation du taux d’anticorps après l’administration d’une deuxième dose, notamment chez les nourrissons de moins de 3 ans. Par ailleurs, la posologie retenue à partir de ces mêmes résultats pour les nourrissons de moins de 3 ans, a été de 0.25 ml, c'est-à-dire une demi- dose de celle préconisée pour l’adulte.   Dans un contexte pandémique, il ressort de l’évaluation que ce vaccin sans adjuvant peut être administré chez la femme enceinte quel que soit le trimestre de la grossesse. Cette possibilité est fondée, d’une part, sur les données générales d’immunogénicité et de tolérance de ce vaccin, d’autre part sur l’expérience issue de l’utilisation de longue date en Europe et aux Etats-Unis de vaccins contre la grippe saisonnière chez les femmes enceintes chez lesquelles il n’a pas été noté de risque accru de malformations ou de toxicité fœtale, même si ces données restent limitées quant au nombre de femmes enceintes exposées.    

 

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