Méthodologie de la formulation d’une forme orale solide à libération prolongée, Formulation methodology of sustained release oral solid dosage form

Abdel Hakim Boudendouna

Description

Sous la direction de Fernand Rodriguez, Rachid Denine
Thèse soutenue le 05 novembre 2010: INPT
L'objectif de ce travail a été l'utilisation d'une méthodologie de formulation des formes à libération prolongée. Le choix de «matrices hydrophiles» a été fait en raison de l'intérêt et de l'importance des travaux qui lui sont consacrés, mais surtout en raison de la possibilité d'utilisation de la technologie simple de fabrication des comprimés par compression directe.Le principe actif choisi est le diclofenac de sodium, un anti-inflammatoire largement utilisé dont la molécule est tombée dans le domaine public. Utilisé  à raison de 100 mg par comprimé. La première partie bibliographique résume l'intérêt des formes à libération prolongée, décrit les différentes formes galéniques existantes pour la voie orale et fait le point sur les formules et les propriétés des agents matriciels hydrophiles parmi les plus utilisés, notamment les éthers de celluloses, hydroxypropymethylcellulose (METOLOSES®) (1). Dans la partie expérimentale, nous avons réalisé les différentes étapes nécessaires au développement d'une forme à libération prolongée qui correspondant aux étapes classiques  de pré-formulation, formulation et optimisation. Dans une première étape d'essais préliminaires  nous avons étudiés le comportement d'un point de vue pharmacotechnique des matières premières utilisés seuls et en mélange. Ce qui a permis de faire des orientations en ce qui concerne les différents types de METOLOSES, la nature du diluant, et leurs concentrations. Dans une deuxième étape, nous avons réalisé un premier plan d'expériences de criblage des facteurs, qui permet de déterminer le poids de chacun et leurs éventuelles interactions. Ce qui nous a permis de conclure sur l'effet des différents facteurs en formulation. Dans une troisième étape, nous avons réalisé un deuxième plan d'expériences d'optimisation de la formulation  en utilisant un plan composite centré constitué de 9 expériences ce qui a permis de sélectionner une zone de formules optimales. Enfin, la réalisation d'une formule optimale nous a permis de confirmer les résultats obtenus dans les travaux de développement et dont l'objectif été une libération sur 12 heures.
-Formulation
-Matrice hydrophile
-Hpmc
-Diclofénac sodium
-Plan d'experiences
-Criblage des facteurs
-Profils de dissolution
-Outils statistiques
The objective of this work was the use of a formulation methodology of prolonged release dosage forms. The choice of “hydrophilic matrices” was done because of the interest and the numbered works which is devoted to it, but also for the use of a simple manufacture technology by direct compression. The selected active pharmaceutical ingredient is one of the most largely used nonsteroidial anti-inflammatory drug, the sodium diclofenac which is out of patent and used at 100 Mg per tablet. The first bibliographical part summarizes the interest of the prolonged release dosage forms, described the existing oral dosage forms and gives a progress report on the formulas and the properties of hydrophilic matrices agents among most used, in particular the cellulose ethers, hydroxypropymethylcellulose (METOLOSES®) (1). In the experimental part, we carried out the various steps necessary to the development of a prolonged release dosage form which correspond to the traditional steps of pre-formulation, formulation and optimization. In a first step of pharmaceutics preliminary tests we studied the behavior of raw materials used alone and in mixture. What made orientations with regard to the various types of METOLOSES, the nature of diluents, and their concentrations. In a second step, we carried out a first screening factors experimental design, which enabled us to conclude on the effect of the various factors in formulation. In a third step, we carried out a second optimization experimental design using a centered composite plan consisted of 9 experiments which lead us to define a space design of optimal formulas. Lastly, the manufacture of a formula from the design space enabled us to confirm the results to development work and for which the objective was a sustained release over 12 hours.
-Formulation
-Hydrophilic matrix tablets
-Hpmc
-Sodium diclofenac
-Experimental design
-Dissolution profiles
-Statistical tools
Source: http://www.theses.fr/2010INPT0052/document

Informations

• Publié par: Thesee
• Nombre de lectures: 93
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

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InstitutNationalPolytechniquedeToulouse(INPToulouse)
ScienceGénieMatériaux
BOUDENDOUNAAbdelHakim
vendredi5novembre2010
4ITRE
Méthodologiedelaformulationd’uneformeoralesolide
àlibérationprolongée
*529
LACOUTJean-Louis,Professeurdesuniversités,INPToulouse,Président
CAZALBOUSophie,MaîtredeConférences, ToulouseIII,Membre
SERGENTMichelle,Professeurdesuniversités, Aix-MarseilleIII,Membre
SAOUTIMohamed,des Universitéd'Alger,
%COLEDOCTORALE
SciencesdelaMatière(SDM)
5NITÏDERECHERCHE
CIRIMAT-PPB-LaboratoiredeGalénique
$IRECTEURSDE4HÒSE
RODRIGUEZFernand,Professeurdesuniversités, ToulouseIII
DENINERachid, Professeurdesuniversités,Universitéd'Alger
2APPORTEURS
FESSIHatem,Professeurdes universités,Lyon1
GAYOTAnne,desLille2









Thèse


« Méthodologie de la formulation d’une
forme orale solide à libération
prolongée. »


BOUDENDOUNA Abdel Hakim







Novembre 2010

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A mon défunt père,

A ma mère,

A toute la famille,

A tous mes ami(e)s






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Remerciements


Ce mémoire a été réalisé en cotutelle entre le laboratoire de pharmacie galénique du Département de
pharmacie, Faculté de médecine, Université d’Alger et l’INP de Toulouse.
Les recherches qui font l’objet de ce mémoire ont été réalisées au sein du laboratoire Institut Carnot-
Centre Interuniversitaire de Recherche et d’Ingénierie des Matériaux, dans l’équipe « Phosphate,
Pharmacotechnie, Biomatériaux », dirigée par Fernand RODRIGUEZ et Sophie CAZALBOU en
cotutelle avec Rachid DENINE.
Je tiens à remercier Fernand et Sophie de m’avoir accueilli au sein de leur équipe pour la réalisation de
mon sujet de thèse.
Un grand merci à Fernand, qui m’a accueilli, m'a fait confiance, m'a beaucoup aidé et m'a soutenu tout
au long de ce long parcourt. Quels que soient les remerciements, ce ne sera jamais assez.
Un grand merci à Sophie, pour son aide, ses conseils et sa disponibilité et son amabilité, merci encore de
m’avoir supporté pendant toute cette longue période.
Un grand merci à Rachid qui a cru en moi, m'a toujours soutenu et m'a aidé à venir réaliser ce travail en
collaboration avec Fernand, merci à vous deux.
Je tiens également à remercier les personnes qui ont accepté de juger mon travail :
- Monsieur Jean-Louis LACOUT, professeur de l’université de Toulouse à l’ENSIASET pour
m’avoir fait l’honneur de présider mon jury.
- Madame Anne GAYOT, professeur de la Faculté de Pharmacie, Université de Lille et Messieurs
Hatem FESSI, professeur de la faculté de Pharmacie Université de Lyon et Guy CAVE
professeur de l’UFR de pharmacie, Université d’Amiens pour l’intérêt qu’ils ont manifesté pour
ce travail en acceptant d’être rapporteurs.
- Monsieur Mohamed SAOUTHI, professeur de l’université d’Alger pour avoir consenti à
examiner ce manuscrit.
Un grand merci à Michelle SERGENT, professeur de l’université Aix-Marseille III, non seulement pour
m’avoir honoré de votre participation à mon jury de thèse mais aussi pour votre disponibilité, votre
implication et votre contribution conséquente à l’aboutissement de ce travail.
Un grand merci à Gérard TROUVE, Directeur de recherche SEPPIC, non seulement pour avoir
participé à mon jury de thèse mais aussi pour votre aide, votre disponibilité et votre implication à ce
travail, et pour nous avoir donné l’opportunité de tester les matériaux de SEPPIC dont l’aboutissement
est ce manuscrit.
4

Je souhaite exprimer ici, le plaisir d’avoir travaillé avec l’ensemble des membres de l’équipe PPB, je
vous remercie tous pour votre accueil chaleureux, vous êtes une superbe équipe !!!
Je souhaite tout d’abord dire un grand merci à la composante pharmacie de l’équipe, là ou j’ai passé
l’essentiel de mon temps.
Merci Sandrine pour ta disponibilité, ton accueil souriant et ta contribution au bon fonctionnement de
tout. Merci Sophie, pour ta disponibilité, ton accueil et ton amabilité. Merci Hélène pour ta disponibilité
bien que tu sois partagée entre deux laboratoires. Merci Audrey pour ta disponibilité et ta bonne humeur.
Merci Fabien pour ta disponibilité et ton aide pour surmonter les obstacles qu’on rencontre au cours des
activités. Merci Caroline, Anne et Alex, je vous souhaite beaucoup de réussites.
Merci Anne-Marie, pour ta disponibilité, ton soutien et ton amabilité.
Je souhaite exprimer à la composante ENSIASET de l’équipe PPB, toute ma reconnaissance et ma
gratitude pour l’accueil chaleureux, la bonne ambiance et la disponibilité de tous.
Je souhaite une grande réussite professionnelle à celles qui sont parties avant moi, Hélène, Mona et
Solenne.
Merci Jean-Philippe, Cédric, Françoise, Gérard et Olivier pour votre disponibilité et amabilité. Merci
Christophe pour ta disponibilité et ton aide. Merci David pour ta disponibilité et ton implication dans la
recherche de bonnes solutions. Merci Amal et Imane pour votre soutien, votre accueil chaleureux et
votre disponibilité.
Merci Ahmed de m’avoir aidé en soutenant sa thèse le même jour que moi.
Merci Farid, Sabrina, Laëtitia, Patricia, Nicolas, Oriana, Sylvaine et toute l’équipe si j’ai oublié des
noms.
Merci Christèle Combes et Christian Rey pour votre amabilité, votre disponibilité et votre accueil
chaleureux.
Un grand merci Michelle et Jean-Louis. Merci Michelle pour ton soutien, ton aide et ta disponibilité.
Merci Jean-Louis pour ton implication, ton soutien et ton aide.
Merci également Malika, Raouda, Nedjela, Adel et Malika pour votre soutien. Merci Rezak et tous les
amis qui n’ont pas pu être là.
Enfin, je tiens à remercier l’ensemble de ma famille et plus particulièrement, mon défunt père, ma mère,
mes sœurs et frères, mes nièces et neveux.

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Sommaire







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SOMMAIRE


SOMMAIRE ....................................................................................................................... 7
I.INTRODUCTION ......... 12
II GENERALITES SUR LES SYSTEMES DE DELIVRANCES DES
MEDICAMENTS ............................................................................................................. 16
II-1 FORMES A LIBERATION MODIFIEE .................. 16
II-2 LIBERATION PROLONGEE OU CONTROLEE : ............................................................... 18
II-3 DEFINITIONS DES SYSTEMES DE DELIVRANCES DES MEDICAMENTS : .............. 20
II-4 GENERALITES SUR LES FORMES MATRICIELLES ....................................................... 21
II-4-1 CLASSIFICATION DES MATRICES .............................................................................................................. 22
II-4-2 Les Matrices Inertes. ............................................................................................................................... 23
II-4-3 Les matrices hydrophiles : ....................................................... 26
II-4-4 Les Matrices érodables : ......................... 27
II-5 LES MATRICES HYDROPHILES ........................................................................................... 29
II-5-1 PREPARATION ......................................................................... 29
II-5-2 LES MATIERES PREMIERES ...................................................................................................................... 31
II-5-3 FORMULATION ........................................................................................................................................ 31
II-5-4 LIBERATION DU PRINCIPE ACTIF ............. 32
7
II-6 La cellulose et ses dérivés. ........................................................................................................... 33
II-6-1 La cellulose : ............................................................................ 33
II-6-2 Les dérivés de