Modélisation de l'impact de la dépression sur le système cardiovasculaires : utilisation du modèle de stress chronique imprédictible chez la souris, Modelisation of the cardiovascular consequences of depression in mouse model of chronic stress

Elsa Isingrini

Description

Sous la direction de Vincent Camus
Thèse soutenue le 01 juin 2010: Tours
La dépression est considérée comme un facteur de risque capable de prédire l‟apparition de maladies cardiovasculaires. L'objectif de ce travail est de développer un modèle animal capable de reproduire les altérations vasculaires et la résistance aux traitements observés chez les patients dépressifs qui présentent des risques cardiovasculaires. La formation d'athérosclérose et la fonction endothéliale sont évaluées chez des souris exposées au stress chronique imprédictible (UCMS) qui constitue un modèle valide de dépression et les effets comportementaux d‟un traitement antidépresseur sont évalués chez des souris UCMS recevant un régime hyper lipidique. Nos résultats montrent que l‟UCMS induit un état de type dépressif et un dysfonctionnement endothélial qui n‟est pas suffisant pour induire de l‟athérosclérose. Le régime hyper lipidique abolit les effets antidépresseurs de la fluoxétine. Ces résultats suggèrent que ce modèle reproduit les altérations physiologiques mais non morphologique aussi bien que la résistance aux traitements des patients dépressifs présentant des facteurs de risques cardiovasculaires.
-Stress chronique imprédictible (UCMS)
Epidemiologic studies have demonstrated that depressive symptoms can predict cardiovascular disease in healthy patients. The purpose of this study was to develop an animal model able to reproduce the vascular alterations and the treatment resistance observed in depressed subjects who develop vascular disease. Atherosclerotic plaque formation and endothelial dysfunction were assessed in mice exposed to the Unpredictable Chronic Mild Stress (UCMS) that constitute a reliable animal model of depression and the reversal effect of antidepressant was assessed in UCMS mice fed a high fat diet. Our results show that high fat diet regimen prevented the reversal effect of chronic fluoxetine treatment on UCMS-induced depressive-like behaviour. Moreover, UCMS-induced endothelial dysfunction was not associated with atherosclerotic plaque formation. These findings suggest that this model can reproduce the physiological but not the morphological vascular alterations observed in depressed patients who develop vascular disease as well as the reported treatment resistance in depressed patients also suffering from cardiovascular risk factor.
Source: http://www.theses.fr/2010TOUR4033/document

Informations

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• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 7 Mo

Extrait

UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS


ÉCOLE DOCTORALE SST
INSERM U930 – Equipe 4 : Troubles affectifs

THÈSE présentée par :
Elsa ISINGRINI

soutenue le : 01 Juin 2010


pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la vie et de la santé - Neurosciences

Modélisation de l’impact de la dépression
sur le système cardiovasculaire : utilisation
du modèle de stress chronique imprédictible
chez la souris


THÈSE dirigée par :
Mr CAMUS Vincent PU-PH, université François - Rabelais

RAPPORTEURS :
Mr VANDEL Pierre PU-PH, CHU de besançon
Mr GARDIER Alain Professeur, université Paris-Sud


JURY :
Me AGIN Véronique Maître de conférences, université de Caen Basse - Normandie
Me BELZUNG Catherine Professeur, université François - Rabelais
Mr GARDIER Alain Professeur, université Paris-Sud
Mr MATCHKOV Vladimir Associate professor, Aarhus University
Mr SIBILLE Etienne Associate professor, University of Pittsburgh
Mr VANDEL Pierre PU-PH, CHU de besançon 2 Remerciements

En sa qualité de directeur de thèse, je tiens à remercier le Pr Vincent Camus pour
m‟avoir permis de travailler sur son projet de recherche. A travers une totale confiance, il m‟a
donné la liberté nécessaire à l‟accomplissement de mes travaux tout en y gardant un œil
critique. Son enthousiasme au regard de mes idées et suggestions mais également face aux
résultats obtenus m‟a donné la motivation et la persévérance nécessaires à la réalisation de
mon travail.
Je tiens tout particulièrement à remercier le Pr Catherine Belzung qui, malgré
l‟absence de titre officiel, s‟est énormément impliquée dans mon travail. Sa présence et sa
confiance ont été pour moi d‟un grand soutient au cours de ces trois années, elle a su me
guider dans mes idées et mes doutes à travers ses conseils toujours pertinents.
Je tiens également à remercier tous les membres du jury : les Drs. Pierre Vandel et
Alain Gardier qui me font l‟honneur d‟être rapporteurs de ce travail, ainsi que le Dr Etienne
Sybille, le Dr Véronique Agin, le Dr Vladimir Matchkov pour le temps et l‟attention qu‟ils
vont accordés à mon travail.
Au cours de ces trois années, j‟ai eu le plaisir de collaborer avec le Dr Alexandre
d‟Audiffret qui m‟a accueillie dans sa famille et dans son laboratoire ce qui a permis
d‟orienter mes travaux. Le Pr Jean-Louis Freslon qui m‟a intégrée dans son équipe et m‟a
formée à la technique de réactivité vasculaire ainsi que le Dr Marie-Christine Machet qui a
participé activement à la réalisation des expériences d‟histologie. Je les remercie tous
également pour l‟attention qu‟ils m‟ont accordée.
Je remercie tous les membres du laboratoire pour leur accueil. Particulièrement
Dominique Le Glaunec, Anne-Marie Le Guisquet, Séverine Devers, Maryse Paingaud et
Bruno Brizard pour leur disponibilité et la participation (administrative, technique, et amicale)
qu‟ils ont apportés à mon travail. Merci à tous les doctorants et stagiaires qui ont croisé ma
route au cours de ces années, pour leur bonne humeur et tous les bons moments partagés mais
également le soutient et les conseils qu‟ils m‟ont apportés : Anthony, Mathieu, Julien,
Marlène, Charline, Alexandre, Yadira, Khalid, et bien sûr Arnaud pour avoir pris le temps de
lire ce manuscrit, sans oublier Petra pour sa positive attitude et son aide précieuse en anglais.
Et merci à tous les autres que je n‟ai pas encore cités, Samuel Leman, Frédéric Minier,
3 Boriana Atanasova et Pascal Barone sans qui le quotidien au laboratoire ne serait pas le même
et ainsi qu‟à toute l‟équipe de psychiatres. Enfin, je remercie également tous les stagiaires qui
ont participé et ont été d‟une aide précieuse à la réalisation des manipulations.
Bien sûr, je remercie ma famille, mes parents (sans qui rien n‟aurait été possible),
Mathias, Thomas, Laure, Romane et Carmen pour leur présence, leur soutient, leur patience et
surtout leur amour. Merci à mes amis qui m‟ont accompagnée pendant toutes ces années et
ont amené un peu de légèreté dans ma vie de doctorante. Globalement, je tiens à remercier
toutes les personnes que j‟ai côtoyées, ou tout simplement croisées durant cette période, et qui
ont contribuées à transformer ce challenge professionnel en une expérience qui restera
positive et inoubliable.
4 Résumé

La dépression représente la seconde cause d‟invalidité mondiale juste après les maladies
cardiovasculaires. De façon intéressante, ces deux pathologies présentent une forte comorbidité.
De nombreuses études d‟épidémiologie clinique ont démontré que la dépression représente un
facteur de risque de développement de maladies cardiaques chez des sujets sans antécédents de
pathologies cardiovasculaires. Cependant, bien que certaines études considèrent la dépression
comme un facteur de risque vasculaire indépendant, elle est également considérée comme
pouvant augmenter le risque de développement d‟athérosclérose par ses effets sur d'autres
facteurs de risque comme le diabète, l‟obésité et l‟hypertension. Les mécanismes
physiopathologiques à la base de la comorbidité entre la dépression et les maladies
cardiovasculaires demeurant méconnus, le traitement des patients présentant cette comorbidité
est rendu difficile. Les processus physiopathologiques mis en jeu semblent multiples et
complexes : des déséquilibres centraux incluant les monoamines, l‟axe du stress (HPA) et le
système nerveux autonome (SNA) mais également des altérations de la paroi vasculaire
représentatif d‟un dysfonctionnement endothélial et plaquettaire et de processus inflammatoire.
Par ailleurs, alors que certains traitements antidépresseurs présentent des effets
cardiovasculaires indésirables, la réponse aux antidépresseurs est altérée par la présence de
troubles cardiovasculaires.
Compte tenu de la charge que ces deux maladies, cardiaque et dépressive, représentent
en terme de santé publique, le recours à l'expérimentation animale parait nécessaire pour
améliorer notre compréhension des mécanismes reliant ces deux pathologies. Notre objectif est
de développer des modèles animaux capables de reproduire 1) les perturbations
vasculaires observées chez les patients dépressifs afin d’étudier les effets d’un traitement
antidépresseur et 2) la résistance aux traitements antidépresseurs observée chez les
patients dépressifs souffrant de troubles cardiovasculaires. Dans ce but, nous avons utilisé
le Stress Chronique Léger Imprédictible (UCMS) chez la souris, un modèle animal de
dépression capable de reproduire le rôle des stress socio-environnementaux dans l‟apparition
d‟un épisode dépressif, d‟induire un pattern d‟altérations évoquant les symptômes de la
dépression et enfin de restituer le délai de la réponse thérapeutique des antidépresseurs.
Les patients dépressifs présentent de multiples altérations de la fonction endothéliale
impliquées dans la pathophysiologie de l‟athérosclérose dont témoignent une diminution de la
réponse vasodilatatrice dépendante de l‟endothélium associée à une diminution de l‟activité
5 de l‟eNOS (Endothelial nitric oxide synthase), une augmentation d‟un grand nombre de bio-
marqueurs endothéliaux et plaquettaires circulants tels que certaines molécules d‟adhésion
(ICAM-1, VCAM-1), des protéases (MMP) et des facteurs de coagulation (tPA, PAI-1). Dans
un premier temps, nous avons étudié les conséquences de l‟UCMS en tant que facteur de
risque indépendant sur la fonction endothéliale (expression des marqueurs ICMA-1, VCAM-
1, MMP-9 et PAI-1 et fonction vasodilatatrice) et la formation d‟athérosclérose ainsi que le
profil temporel d‟apparition de ces altérations vasculaires. Les résultats ont montré que
l‟UCMS n‟entraînait pas de modifications immédiates de l‟expression des différents
marqueurs évalués mais augmentait l‟expression tardive du PAI-1 indiquant des anomalies
tardives de la fibrinolyse. Alors qu‟un épisode d‟UCMS est capable d‟altérer l‟expression de
ce marqueur au cours du vieillissement, le traitement à la fluoxétine n‟a pas d‟effet (Artic