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Modélisation de la prise de décision adaptée et inadaptée chez le rat et caractérisation psychobiologique des différences inter-individuelles

De
188 pages
Sous la direction de Françoise Dellu-Hagedorn
Thèse soutenue le 18 décembre 2009: Bordeaux 2
La prise de décision est un processus adaptatif essentiel dont la réalisation dépend de nombreux processus exécutifs, motivationnels et émotionnels ainsi que de l’intégrité de différents circuits frontaux sous-corticaux. Des capacités altérées de prise de décision caractérisent de nombreuses pathologies mentales et neurobiologiques. Aussi, un enjeu majeur de la recherche en neurosciences comportementales aujourd’hui est de déterminer les traits comportementaux, les fonctions cognitives et les substrats neurobiochimiques impliqués dans le dysfonctionnement de ce processus complexe et permettant une meilleure connaissance de l’étiologie des pathologies psychiatriques associées. Nous avons développé chez le rat, un test de prise de décision qui reproduit une situation incertaine, complexe et conflictuelle de choix au principe similaire à un test classiquement utilisé chez l’homme (l’Iowa Gambling Task). Ce test permet aisément d’explorer la dynamique du processus complexe de prise de décision, en un essai, dont les conditions peuvent être facilement modulées (difficulté augmentée/diminuée) et dont l’utilisation est très pratique. Grâce à une approche différentielle du comportement, nous avons observé des différences spontanées de capacités de prise de décision, avec une majorité de rats au comportement adapté et une minorité au comportement inadapté. Nous avons ensuite révélé que ces derniers présentent un profil neuropsychobiologique particulier dont certaines caractéristiques rappellent celles de sujets humains présentant des troubles de la prise de décision en clinique : ils sont plus prompts à prendre des risques, plus sensibles au renforcement, ils présentent une inflexibilité comportementale, qui n’est pas sans rappeler certains aspects du comportement compulsif, ainsi qu’une hyperactivité motrice (dans certaines situations). Enfin, nous avons mis en évidence l’implication différentielle de sous régions du cortex préfrontal, lors du test, en fonction des capacités spontanées de prise de décision des animaux. Grâce à tous ces atouts, ce test permettra de vérifier, en clinique, si la combinaison de traits comportementaux que nous avons identifiée chez les rats non performants, constitue bien des endophénotypes des troubles mentaux liés au dysfonctionnement exécutif. Il sera également possible de vérifier en quoi les substrats neurobiologiques sous jacents constituent des marqueurs potentiels prédictifs du développement de certaines pathologies mentales humaines et conduisent à ce phénotype particulier.
-Prise de décision
-Modèle animal
-Différences interindividuelles
-Traits comportementaux
-Cortex préfrontal
-Psychopathologie
Decision-making is a crucial adaptive process. Making a decision depends on executive, motivational, and affective capacities that rely on the integrity of several frontal-subcortical circuits, including the ventromedial prefrontal cortex. Poor decision-making is a characteristic of many psychiatric disorders and some neuropsychopathologies. A major goal of behavioural neuroscience is to determine the behavioural traits, cognitive functions and neurobiological substrates involved in this complex process of choice under normal and dysfunctional conditions Based on the principle of the Iowa Gambling Task (IGT) in humans, we have developed a decision-making task in rats that assesses their ability to choose under conditions of uncertainty between several conflicting options that differ with respect to long term gain. In this task, conditions of the test can be easily modified to increase or decrease the task difficulty. Furthermore, a single test session allows observation of the evolution of the decision-making process across time. Using this task we highlighted individual differences by detecting good and poor decision-makers. We found that a combination of behavioural characteristics related to different psychopathologies in humans were specifically associated with poor decision-making in rats. Rat poor decision-makers displayed less behavioural flexibility, greater motor impulsivity and increased risk-taking behaviour that was associated with a greater sensitivity to reward. Moreover, our results reveal that rats solve our decision-making task by differentially recruiting prefrontal cortical areas according to pre-existing behavioural traits. Finally, our model presents a unique opportunity to study the behavioural characteristics and neurobiological substrates of decision-making under pathological and non pathological conditions. Using this technique, it will be possible to investigate if the combination of behavioural traits identified in the poor decision-making rat is also observed clinically and if these traits are predictive of the development of psychopathology.
Source: http://www.theses.fr/2009BOR21690/document
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Université Victor Segalen Bordeaux 2

Année 2009
Thèse n°1690
THÈSE
pour le
DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Mention : Sciences Biologiques et Médicales
Option : Neurosciences et Pharmacologie

Présentée et soutenue publiquement
le 18 Décembre 2009
par Marion RIVALAN
née le 2 Mai 1982 à Paris (75)


Modélisation de la prise de décision adaptée et inadaptée
chez le rat et caractérisation psychobiologique des
différences inter-individuelles





Membres du Jury

Dr George Di Scala, DR CNRS (Bordeaux)......................................... Président
Dr Sylvie Granon, PU (Paris)............................................................... Rapporteur
Dr Emmanuel Procyk, CR CNRS (Lyon) ............................................. Rapporteur
Dr Christelle Baunez, DR CNRS (Marseille) ........................................ Examinateur
Dr Roland Jouvent DR CNRS (Paris) .................................................. Examinateur
Dr Françoise Dellu-Hagedorn CR CNRS (Bordeaux) .......................... Directeur de thèse

Remerciements

Je souhaite tout d’abord exprimer ma reconnaissance au Dr Françoise Dellu-Hagedorn
pour avoir dirigé ce travail passionnant de thèse, pour l’attention que vous m’avez porté au
court de ces trois années et pour m’avoir transmis votre passion pour l’étude des différences
inter-individuelles.
Je tiens également à remercier chaleureusement le Dr Martine Cador pour m’avoir
accueillie au sein de son équipe de recherche intitulé « Neuropsychopharmacologie de
l’addiction » ainsi que le Dr jean-rené Cazalets, directeur du laboratoire « mouvement-
Adaptation-Cognition » auquel appartient notre équipe.
Un grand merci au Dr Catherine Le moine et au Dr Etienne Coutureau avec qui j’ai eu
l’opportunité d’apprendre à chaque fois de nouvelles techniques de Neurosciences.
Je remercie particulièrement le Dr Serge Ahmed, pour les discussions scientifiques
passionnantes et toujours enrichissantes que nous avons pu partager.

Je suis très reconnaissante au Dr George Di Scala pour avoir accepté de présider mon
jury de thèse.
Je remercie vivement les Dr Sylvie Granon et Dr Emmanuel Procyk pour avoir
accepté d’être rapporteurs de cette thèse et d’y apporter leur jugement d’expert.
Merci au Dr Christelle Baunez et au Dr Roland Jouvent pour avoir accepté de faire
partie de ce jury de thèse et de me faire bénéficier de vos commentaires dans l’appréciation de
ce travail.

Je souhaite remercier Anne et Stéphane pour l’attention avec laquelle vous avez pris
soin de mes rats (merci Anne pour les hippocampes porte-bonheurs). Merci Marie-Hélène
pour ton enthousiasme et ton aide inconditionnelle pour toutes les démarches administratives
qui n’ont aucun secret pour toi (mais tant pour moi). Merci à Pierre pour ton savoir-tout-faire
avec efficacité et bonne humeur.
Enfin un grand merci à tous les membres du laboratoire, présents et passés que j’ai eu
l’honneur de côtoyer et en particulier Stéphanie, Caroline, Aurélie (merci pour ton énergie et
le soutien que tu as su m’apporter), Prisca, Thomas, Aliou, Nicolas, Amélie, Emilie, Elsa,
Magalie, Léandro, Janaina, Laurianne, Ingrid.

2 Un grand merci à mes amis, pour leur soutien sans faille, depuis Bordeaux ou Paris,
Lyon, Nantes, Metz, Saint-Pargoire, Chambéry ou Perpignan.
Merci du fond du cœur à Kelly (tes encouragements, ta constance et ta clairvoyance
m’ont donnés une force incroyable), à Ronald (même de l’autre côté de l’atlantique tu es resté
présent et prêt à m’aider à tout moment) et à Fushia (présente au quotidien tu as su rendre
toutes situations plus heureuses).

Merci à mes deux familles, d’être aussi compréhensives et aimantes.
Merci à toi papa et à toi maman pour vos encouragements, votre aide, vos méthodes
positives et votre patience. Tout cela ne m’a donné que plus de courage.
Merci Pauline, ma sœur que je ne vois pas assez, nous restons pourtant « connectées ».

Enfin, je voudrais remercier Mikael, pour tout ce que tu as fait pour moi depuis des
années. Ces derniers mois tu t’es pourtant surpassé. C’est incroyable la chance que j’ai
aujourd’hui et pour la vie. Cette thèse t’est dédiée.

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Résumé – Abstract

4 Résumé
La prise de décision est un processus adaptatif essentiel dont la réalisation dépend de
nombreux processus exécutifs, motivationnels et émotionnels ainsi que de l’intégrité de
différents circuits frontaux sous-corticaux. Des capacités altérées de prise de décision
caractérisent de nombreuses pathologies mentales et neurobiologiques. Aussi, un enjeu
majeur de la recherche en neurosciences comportementales aujourd’hui est de déterminer les
traits comportementaux, les fonctions cognitives et les substrats neurobiochimiques impliqués
dans le dysfonctionnement de ce processus complexe et permettant une meilleure
connaissance de l’étiologie des pathologies psychiatriques associées.
Nous avons développé chez le rat, un test de prise de décision qui reproduit une situation
incertaine, complexe et conflictuelle de choix au principe similaire à un test classiquement
utilisé chez l’homme (l’Iowa Gambling Task). Ce test permet aisément d’explorer la
dynamique du processus complexe de prise de décision, en un essai, dont les conditions
peuvent être facilement modulées (difficulté augmentée/diminuée) et dont l’utilisation est très
pratique. Grâce à une approche différentielle du comportement, nous avons observé des
différences spontanées de capacités de prise de décision, avec une majorité de rats au
comportement adapté et une minorité au comportement inadapté. Nous avons ensuite révélé
que ces derniers présentent un profil neuropsychobiologique particulier dont certaines
caractéristiques rappellent celles de sujets humains présentant des troubles de la prise de
décision en clinique : ils sont plus prompts à prendre des risques, plus sensibles au
renforcement, ils présentent une inflexibilité comportementale, qui n’est pas sans rappeler
certains aspects du comportement compulsif, ainsi qu’une hyperactivité motrice (dans
certaines situations). Enfin, nous avons mis en évidence l’implication différentielle de sous
régions du cortex préfrontal, lors du test, en fonction des capacités spontanées de prise de
décision des animaux.
Grâce à tous ces atouts, ce test permettra de vérifier, en clinique, si la combinaison de traits
comportementaux que nous avons identifiée chez les rats non performants, constitue bien des
endophénotypes des troubles mentaux liés au dysfonctionnement exécutif. Il sera également
possible de vérifier en quoi les substrats neurobiologiques sous jacents constituent des
marqueurs potentiels prédictifs du développement de certaines pathologies mentales humaines
et conduisent à ce phénotype particulier.


Mots clés : prise de décision, modèle animal, différences inter-individuelles, traits
comportementaux, cortex préfrontal, psychopathologie.
5 Abstract
Decision-making is a crucial adaptive process. Making a decision depends on executive,
motivational, and affective capacities that rely on the integrity of several frontal-subcortical
circuits, including the ventromedial prefrontal cortex. Poor decision-making is a characteristic
of many psychiatric disorders and some neuropsychopathologies. A major goal of behavioural
neuroscience is to determine the behavioural traits, cognitive functions and neurobiological
substrates involved in this complex process of choice under normal and dysfunctional
conditions
Based on the principle of the Iowa Gambling Task (IGT) in humans, we have developed a
decision-making task in rats that assesses their ability to choose under conditions of
uncertainty between several conflicting options that differ with respect to long term gain. In
this task, conditions of the test can be easily modified to increase or decrease the task
difficulty. Furthermore, a single test session allows observation of the evolution of the
decision-making process across time. Using this task we highlighted individual differences by
detecting good and poor decision-makers. We found that a combination of behavioural
characteristics related to different psychopathologies in humans were specifically associated
with poor decision-making in rats. Rat poor decision-makers displayed less behavioural
flexibility, greater motor impulsivity and increased risk-taking behaviour that was associated
with a greater sensitivity to reward. Moreover, our results reveal that rats solve our decision-
making task by differentially recruiting prefrontal cortical areas according to pre-existing
behavioural traits.
Finally, our model presents a unique opportunity to study the behavioural characteristics and
neurobiological substrates of decision-making under pathological and non pathological
conditions. Using this technique, it will be possible to investigate if the combination of
behavioural traits identified in the poor decision-making rat is also observed clinically and if
these traits are predictive of the development of psychopathology.


Key words: decision-making, animal model, inter-individual differences, behavioural traits,
prefrontal cortex, psychopathology.





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Publications et communications

7 Publications et Communications
Publications
Rivalan M, Grégoire S, Dellu-Hagedorn F. (2007). Reduction of impulsivity with
amphetamine in an appetitive fixed consecutive number schedule with cue for optimal
performance in rats. Psychopharmacology, 192(2):171-82.

Rivalan M, Blondeau C, Dellu-Hagedorn F. (2009). Modeling symptoms of mental disorders
using a dimensional approach in the rat. Endophenotypes of psychiatric and
neurodegenerative disorders in rodent models. Granon S. (Eds.), Transworld Research
Network, Kerala, India, 2:15-40.

Rivalan M, Ahmed S, Dellu-Hagedorn F. (2009). Risk-prone individuals prefer the wrong
options on a rat version of the Iowa Gambling Task. Biological Psychiatry, 66:743–749.

Rivalan M, Gregoire S, Le Moine C, Dellu-Hagedorn F. (En préparation). Working memory
and inhibition capacities are similarly modulated by dopaminergic stimulation according to
initial individual performances and prefrontal cortex D1 receptor expression in rats.

Rivalan M, Dellu-Hagedorn F. (En préparation). Risk-proneness, inflexibility and motor
impulsivity: a combination that predicts poor decision-making.

Rivalan M, Coutureau E, Dellu-Hagedorn F. (En préparation). Effects of anterior cingulate,
orbitofrontal and prelimbic cortex lesions in a Rat Gambling Task depend on the individual.

Communications affichées
Rivalan M, Grégoire S, Dellu-Hagedorn F. (2007). Reduction of impulsivity with
amphetamine in a more specific fixed consecutive number schedule in rats. Société Française
ièmedes Neurosciences, 8 congrès, 22-25 Mai 2007; Montpellier, France.

Rivalan M, Grégoire S, Dellu-Hagedorn F. (2007). Reduction of impulsivity with
amphetamine in a more specific fixed consecutive number schedule in rats. Neurosciences
nde Training in Europe, 2 école d’été FENS, 20-27 Juin 2007; Ofir, Portugal.

Rivalan M, Guegan T, Ahmed S, Dellu-Hagedorn F. (2007). A rat version of the Iowa
th
Gambling Task reveals good and poor decision-makers as in humans. 39 European Brain
and Behaviour Society meeting, 15-19 Septembre 2007; Trieste, Italy.

Rivalan M, Grégoire S, Le Moine C, Dellu-Hagedorn F. (2007). Behavioral and
pharmacological evidences for a tight relationship between working memory and impulsivity:
th
a differential approach in the rat. Society for Neuroscience, 37 Annual Meeting, 3-7
Novembre 2007; San Diego, USA.

8 Fitoussi A, Bontempi B, Rivalan M, Dellu-Hagedorn F. (2008). Implication des structures
frontales et striatales dans la prise de décision chez le rongeur. GDR Neuromem (CNRS),15-
17 December 2008; Aussois, France. (5).

Rivalan M, Guegan T, Ahmed S, Dellu-Hagedorn F. (2008). A rat version of the Iowa
Gambling Task reveals good and poor decision-makers as in humans. Congrès annuel du
CNRS,15-17 December 2008; Aussois, France. (4).

Dellu-Hagedorn F, Ahmed S, Rivalan M. (2009). Risk-prone individuals prefer the worse
options in a rat version of the Iowa Gambling Task. Société Française des Neurosciences,
ième8 congrès, 26-29 Mai 2009; Bordeaux, France. (027.25).

Rivalan M, Coutureau E, Dellu-Hagedorn F. (2009). Distinct effects of anterior cingulate,
orbitofrontal and prelimbic cortex lesions on decision-making in a Rat Gambling Task.
ièmeSociété Française des Neurosciences, 8 congrès, 26-29 Mai 2009; Bordeaux, France.
(040.36).

Rivalan M, Coutureau E, Dellu-Hagedorn F. (2009). Distinct effects of anterior cingulate,
storbitofrontal and prelimbic cortex lesions on decision-making in a Rat Gambling Task. 41
European Brain and Behaviour Society meeting, 13-18 Septembre 2009; Rhodes Island,
Greece. (C1.16).

Dellu-Hagedorn F, Coutureau E, Rivalan M. (2009). Distinct effects of anterior cingulate,
orbitofrontal and prelimbic cortex lesions on decision-making in a Rat Gambling Task.
thSociety for Neuroscience, 39 Annual Meeting, 17-21 October 2009; Chicago, USA.

Communication orale
Présentation de résultats en session « Data Blitz » au GDR Neuromem (CNRS) en Décembre
2008, à Aussois, France.

Bourses
2006-2009: Allocation de recherche du Ministère de la Recherche et de l’Enseignement
Supérieur. (Durée : 3 ans)

nd2007: Bourse de la FENS pour participer au 2 European Neurosciences Training Course à
Ofir, Portugal.

2009: Bourse de fin de thèse scientifique de la Fondation pour la Recherche Médicale.
(Durée : 4 mois).

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Table et Index

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