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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 17 |
Langue | English |
Poids de l'ouvrage | 10 Mo |
Extrait
2007EVRY0025
Mod´elisation incr´ementale des r´eseaux biologiques
Anastasia Yartseva Smidtas
Th`ese soutenue le 12/12/2007
devant le jury compos´e de :
Hanna Klaudel Directrice de th`ese
Fran¸cois K´ep`es Co-directeur de th`ese
Hidde de Jong Rapporteur
Olivier Gandrillon Rapp
Dominique de Vienne Examinateur
Raymond Devillers
Jacques Demongeot
21 novembre 2007
Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.com.
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.com.
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.com.
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.comTable des mati`eres
1 Introduction 1
2 Etat de l’art 12
2.1 Mod`eles statiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.2 Mod`eles dynamiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3 Graph Rooting : ´etude de graphes partageant des noeuds 51
3.1 Pr´esentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.2 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4 MIB : Un mod`ele biparti de r´eseaux biologiques 67
4.1 Mod`ele MIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.2 Explorateur des r´eseaux biologiques BIB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
4.3 R´esultats d’une recherche de module avec BIB . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.4 Conclusion du chapitre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5 MIN : Mod`ele de connaissances pour les r´eseaux biologiques 93
5.1 Pr´esentation de MIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
5.2 Mod`ele incr´emental et unificateur pour les r´eseaux d’interactions biologiques 96
5.3 Du mod`ele MIN aux ´equations diff´erentielles ordinaires . . . . . . . . . . . 127
5.4 Expression des r´eseaux biologiques du MIN dans les r´eseaux de Petri . . . 140
5.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
6 Conclusion et perspectives 150
Bibliographie 155
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.com.
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.comChapitre 1
Introduction
Le dogme central de la biologie cellulaire ´etablit la liaison qui existe entre le mat´eriel
g´en´etique contenu dans la cellule et les prot´eines que cette cellule synth´etise : ADN→
ARN→ Prot´eine. Ce passage du g`ene a` la prot´eine se fait en deux ´etapes : tout d’abord
un segment de la mol´ecule d’ADN, correspondant a` un g`ene, est copi´e sur un brin d’ARN,
quel’onappelleARNmessager(ouARNm),c’estla transcription.Puiscebrind’ARNmest
a` son tour recopi´e, mais dans un langage diff´erent, celui des acides amin´es qui constituent
les prot´eines, pour donner la s´equence correspondant a` la prot´eine synth´etis´ee, c’est la
traduction. La prot´eine ainsi form´ee pourra ˆetre utilis´ee directement quelque part dans la
cellule (par exemple, pour la reconstruction de la membrane cellulaire); mais elle peut
tout aussi bien servir de m´edium a` la transcription d’un autre g`ene ailleurs sur l’ADN, en
se fixant dessus par exemple. Seulement, une prot´eine a une dur´ee de vie limit´ee, et si sa
d´egradation est plus rapide que sa synth`ese, alors sa quantit´e dans le milieu diminuera;
moins il y a de cette prot´eine dans le milieu, moins elle a de chance de se retrouver fix´ee sur
l’autre g`ene. Le premier g`ene peut d`es lors acc´el´erer, ou au contraire freiner, le processus
de transcription de l’autre g`ene sur lequel sa prot´eine nouvellement cr´e´ee se fixera, par la
multiplication ou la diminution du nombre de prot´eines synth´etis´ees dans le milieu (on dit
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.comalors que le g`ene s’exprime). Cette interaction, ou plutˆ ot cette influence du premier g`ene
sur ce second g`ene au travers de la quantit´e de prot´eine produite, s’appelle la r´egulation
(de g`enes). Seulement, tout ne s’arrˆete pas forc´ement ici : en effet, ce second g`ene sera
sans doute ´egalement traduit en une prot´eine, et cette prot´eine peut elle aussi se fixer pour
r´eguler la transcription d’un autre g`ene, et ainsi de suite. L’enchaˆınement de ces r´egulations
constitue un r´eseau de r´egulation.
Au cours des derni`eres d´ecennies, la biologie mol´eculaire a accumul´e une somme de
connaissances sur les d´etails des m´ecanismes mol´eculaires dans les organismes. Depuis de
nombreusesann´eeslesexp´erimentationsbiologiquesontpermisded´ecouvrirnombreusesin-
teractions entre les g`enes et les prot´eines, mais depuis le s´equencage complets d’organismes
et les g´enomes connus diff´erentes techniques exp´erimentales plus ou moins automatis´ees
et industrialis´ees ont permis de d´ecouvrir les interactions entre les esp`eces biochimiques
qu’il peut y avoir dans la cellule. On parle de prot´eome, d’interactome, de transcriptome
ou encore de r´eactome.
R´ecemment, la contribution de l’informatique a permis un saut important dans l’acqui-
sition et l’interpr´etation des donn´ees g´enomiques. Cependant, ces avanc´ees n’ont pas en-
corepermisd’obtenirunecompr´ehensionglobaledesmodulesfonctionnelsetdesr´eseauxde
r´egulation impliqu´es dans la physiologie cellulaire. Au d´ebut de ce travail de th`ese, en 2002,
de nombreuses questions se posaient encore : Comment sont structur´es les r´eseaux biolo-
giques? Quelle est la fonction de l’architecture de r´eseaux de r´egulations et de leurs mo-
dules?Quellessontleurspropri´et´esdynamiques?Quelssontlesprincipessous-jacentsd’or-
ganisation des syst`emes biologiques? Comment l’environnement interagit avec ces r´eseaux
et conduit a` des ´etats pathologiques hom´eostatiques? Comment extrapoler les r´esultats
obtenus par des mod`eles a` d’autres cas?
Pour aborder ces questions, les scientifiques de divers domaines mettent en commun
leurs comp´etences repsectives : des biologistes, des physiciens, des informaticiens, des
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.commath´ematiciens et des ing´enieurs se retrouvent impliqu´es dans la r´esolution des probl`emes
biologiques. Le chemin d’une nouvelle approche des sciences de la vie appel´ee, Biologie des
Syst`emes (Systems Biology) , se met en place et n´ecessite la cr´eation de nouveaux outils
mieux adapt´es aux questions pos´ees et aux m´ethodes d’analyse d´evelopp´ees.
La biologie des syst`emes a deux buts. Le premier est d’obtenir de grandes quantit´es
d’informations sur des syst`emes. Ceci se fait habituellement via des exp´eriences biolo-
giques `a haut d´ebit qui produisent les donn´ees relativement superficielles et avec beaucoup
de bruit. Cette accumulation de donn´ees peut ˆetre observ´ee dans la transcriptomique en ce
qui concerne les g`enes activement transcrits, dans la prot´eomique (collection des prot´eines)
ou bien dans la m´etabolomique (collection de tous les m´etabolites). La bioinformatique est
une discipline en pleine croissance qui permet de traiter et d’analyser ces donn´ees des
“omiques”. Un autre but de la biologie des syst`emes est de construire avec ces donn´ees une
science traitant des principes d’op´eration des syst`emes biologiques, bas´ee sur les interac-
tions entre les composantes. Manifestement, les syst`emes biologiques sont bien organis´es :
ils sont tr`es complexes mais hautement structur´ees et robustes. Cependant, leur organisa-
tion n’est souvent pas facilement compr´ehensible [23].
A travers la science, l’industrie, l’administration et le commerce, on observe des efforts
gigantesques pour assembler des donn´ees dans des bases de donn´ees. La plupart de ces
efforts sont bas´es sur la foi que rassembler et organiser les donn´ees en vaut la peine en
soi. Des investissements importants ont ´et´e consentis pour d´ecoder le g´enome humain et
le fournir aux chercheurs en biologie. On s’attend a` ce que ces donn´ees vont mener `a
la compr´ehension de l’expression des prot´eines et puis de la biologie et de la biochimie
sous-jacentes. Maintenant la science a besoin de fournir les moyens d’exploiter ces grands
volumes de donn´ees.
La biologie des syst`emes cherche `a comprendre les voies m´etaboliques ou g´en´etiques
en ´etudiant les interrelations (organisation ou structure) et les interactions (dynamique ou
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Anastasia Yartseva SmidtasAnastasia@Smidtas.com http://camera-contact.comcomportement) des g`enes, prot´eines ou m´etabolites. En croisant plusieurs ´echelle,s allant
des mol´ecules aux organismes, nous pouvons constater que les organismes, cellules, g`enes et