Role of Adipokines in the Crosstalk Between Human Adipose Tissue and Skeletal Muscle Cells [Elektronische Ressource] / Annika Taube. Gutachter: Jürgen Eckel ; Eckhard Lammert

Annika Grote

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• Publié par: heinrich-heine-universitat_dusseldorf
• Publié le: 01 janvier 2011
• Nombre de lectures: 50
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

 
Role of Adipokines in the Crosstalk 
Between Human Adipose Tissue and 
Skeletal Muscle Cells  
 
Inaugural‐Dissertation 
 
 
zur  
Erlangung des Doktorgrades 
der  
Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät 
der Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf 
 
 
 
 
vorgelegt von  
Annika Taube 
aus Hilden 
2011Diese Arbeit wurde angefertigt am 
 
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie 
Deutsches Diabetes‐Zentrum 
 
an der Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf 
Leibniz‐Zentrum für Diabetes‐Forschung 
 
 
 
 
 
 
Gedruckt mit der Genehmigung der 
Mathematisch‐Naturwissenschaftlichen Fakultät der 
Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf 
 
Referent: Prof. Dr. Jürgen Eckel 
Korreferent: Prof. Dr. Eckhardt Lammert 
 
Tag der mündlichen Prüfung: 10.10.2011 
 
Zusammenfassung 
 
Typ 2 Diabetes (T2D) hat weltweit eine Verbreitung epidemischen Ausmaßes 
erreicht.  Die hohe Prävalenz sowie die erwartete Zunahme von T2D Fällen in naher 
Zukunft verdeutlichen den Bedarf an kostengünstigen  und effizienten Therapien. 
Hierzu  ist  das  Verständnis  der  zugrunde  liegenden  molekularen  Mechanismen 
unentbehrlich.  So  ist  bereits  bekannt,  dass  die  Entstehung  von  T2D  mit  einer 
vermehrten Fettgewebsmasse sowie einer verminderten Insulinsensitivität korreliert. 
Dieser  negative  Crosstalk  zwischen  Fettgewebe  und  Muskel  wird  durch  eine 
verstärkte  Freisetzung  von  bioaktiven  Proteinen  aus  dem  Fettgewebe,  den  so 
genannten Adipokinen, vermittelt. Die Wirkung einzelner Adipokine auf die generelle 
sowie  die  Muskel‐spezifische  Insulinsensitivität  wurde  bereits  in  verschiedenen 
Studien  untersucht.  Moderne  Analysemethoden  zeigen  jedoch,  dass  das 
Adipozytensekretom  ein  hochkomplexes  Gemisch  aus  hunderten  verschiedener 
sekretierter Proteine und Peptide darstellt. Dadurch wird deutlich, dass die Analyse 
einzelner Adipokine nur einen limitierten Ausschnitt der komplexen physiologischen 
Situation  liefern  kann.  Daher  war  es  Ziel  dieser  Arbeit,  weitere  Einblicke  in  die 
zusammenhängende Wirkung des gesamten Adipozytensekretoms in Kombination 
mit  physiologischen  Konzentrationen  von  Fettsäuren  auf  den  Metabolismus  von 
Skelettmuskelzellen  zu  gewinnen.  Des  Weiteren  wurde  der  Einfluss  der 
Muskelkontraktion  im  Zusammenspiel  mit  der  Wirkung  von  Adipokinen  und 
Fettsäuren auf den Skelettmuskel untersucht.  
Der Einfluss des gesamten Adipozytensekretoms wurde mittels Adipozyten‐
konditionierter  Medien  (CM)  untersucht.  Dabei  konnte  gezeigt  werden,  dass 
Adipokine  die  Abundanz  des  Fettsäuretransportproteins  CD36  sowie  die 
Fettsäureaufnahme  in  primären  humanen  Skelettmuskelzellen  (SkMC)  erhöhen. 
Während  negative  Effekte  einzelner  Adipokine,  wie  z.B.  Chemerin,  auf  die 
Insulinsensitivität von SkMC gezeigt werden konnten, konnte kein isoliertes Adipokin 
die CM‐vermittelte Wirkung auf den Lipidstoffwechsel nachahmen. 
Obwohl T2D häufig mit erhöhten Plasmaspiegeln von freien Fettsäuren einher 
geht,  ist  wenig  über  die  gemeinsame  Wirkung  von  Adipokinen  und  Fettsäuren
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bekannt.  Im  Rahmen  dieser  Arbeit  konnte  jedoch  gezeigt  werden,  dass  die 
gleichzeitige Behandlung von SkMC mit CM und Fettsäuren zu einer vermehrten 
Ansammlung von intramyozellulären Lipidtropfen sowie Triacylglycerol (TAG) führte, 
wobei unterschiedliche Effekte für Ölsäure (OA) und Palmitinsäure (PA) beobachtet 
werden  konnten.  So  führte  die  Kombination  von  OA+CM  zu  einer  vermehrten 
Ausbildung von intramyozellulären Lipidtropfen und einer deutlichen Ansammlung 
von  TAG,  während  die  Behandlung  mit  PA+CM  eine  weniger  strukturierte 
Akkumulierung  von  Lipiden  in  der  Zelle  zur  Folge  hatte.  Darüber  hinaus  konnte 
gezeigt werden, dass die Behandlung von SkMC mit CM und Fettsäuren zu einer 
gestörten Fettsäureoxidation führt, wobei die schwerwiegendsten Defekte durch die 
Kombination von PA+CM hervorgerufen wurden. 
Da  Lebensstilinterventionsstudien,  unter  anderem  mittels  vermehrter 
sportlicher Aktivität, eine Verbesserung der Insulinsensitivität zeigen konnten, und in 
vitro Studien eine dauerhafte Beeinträchtigung des Insulinsignals nahe legen, wurde 
die Reversibilität der CM‐induzierten Insulinresistenz untersucht. Dabei konnte nur 
eine partielle Aufhebung der CM‐vermittelten Defekte festgestellt werden. Um die 
zu  zugrunde  liegenden  positiven  Auswirkungen  vermehrter  körperlicher  Aktivität 
genauer  zu  untersuchen,  wurde  ein  in  vitro  Modell  elektrisch‐induzierter 
Muskelkontraktion  heran  gezogen,  um  den  Einfluss  der  Kontraktion  im 
Zusammenspiel  mit  Adipokinen  und  Fettsäuren  auf  den  Skelettmuskel  zu 
untersuchen. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die elektrische‐
Puls‐Stimulation (EPS) von SkMC die Beeinträchtigung der Fettsäureoxidation nach 
OA+CM‐Behandlung verhindern konnte. Interessanterweise war dies jedoch nach 
PA+CM‐ nicht zu beobachten. 
Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine neue Rolle für 
Adipokine bei der Verstärkung der lipotoxischen Wirkung von Fettsäuren hin. Diese 
Wirkung  konnte  nicht  durch  einzeln  eingesetzte  Adipokine  nachgeahmt  werden. 
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Behandlung mit CM und gesättigten 
Fettsäuren,  im  Gegensatz  zu  ungesättigten  Fettsäuren,  zu  einer  dauerhaften 
Schädigung  von  SkMC  führt.  Abschließend  konnte  gezeigt  werden,  dass  die 
Behandlung mit EPS ein wertvolles in vitro Modell darstellt, mit dessen Hilfe der 
selektive  Schutz  vor  Lipotoxizität‐induzierten  Defekten  durch  Muskelkontraktion 
realisiert werden konnte. Diese Ergebnisse geben neue Einblicke