ETUDE CPT11

Cyril Laroche

Description

Modélisation chrono-pharmacologique:exemple de l’irinotecanB. LarocheChronothérapeutique des Cancers INSERM E 0354 Laboratoire des Signaux et Systèmes UMR8506 CNRS/Paris XI/SupélecObjectifsParamètres deAutres paramètresfonction circadiennehorlogeSystèmes ciblesCycle cellulairetissu sain / tumeurMétabolisationCPT11→ SN38Modèle PDModèle PK&ToxicitéPrésentation des données:Perfusion d’ irinotecan seul, dose: 350 mg/m², 1j tous les 21 j.GroupeBGroupe A(Cst)RR(Chrono)30-min chrono-1.0007:00 10:00 13:00 02:00 05:00 08:0000:00Horaire d’administration (heures)Effectif de 30 patients antérieurement traités;cancer colorectal métastatique ; 5 centres. Présentation des données (suite)Pour chaque patient:– concentration plasmatique d’ irinotecan (ng/ml) et de SN38 (ng/ml) mesurées sur 11 points, pendant et après la première perfusion. – Données de toxicité: diarrhée, neutropénie, asthénie, après 1 puis 3 cures (grade de 1 à 4 selon CTC), évaluations plus détaillées, résultats de bilans– Données chronobiologiques (cortisol, activité)Modèle PK DI1,I2,I3 concentrations d’ irinotecan SN1, SN2 concentrations de SN38kK KI31 I12I1I3 I2KI13 KI21KI10× f (fraction métabolisée)KSN12SN1SN2KSN21KSN10D’après Klein et al. « Population pharmacokinetic model for irinotecan and two of its metabolites, SN-38 and SN-38glucoronide », in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 72, Number 6, Dec. 2002 .TRADUCTION en EQUATIONSV V2 ...

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• Langue: Catalan

Extrait

Modélisationchrono-  pharmacologique: exemple de l irinotecan

B. Laroche Chronothérapeutique des Cancers INSERM E 0354 Laboratoire des Signaux et Systèmes UMR8506 CNRS/Paris XI/Supélec

Autres paramètres

Systèmes cibles Cycle cellulaire tissu sain / tumeur

Objectifs

horloge

Modèle PD & Toxicité

Paramètres de fonction circadienne

Métabolisation CPT11→SN38

Modèle PK

Présentation des données:

07:00

 Perfusion dirinotecanseul, dose: 350 mg/m², 1j tous les 21 j.

GroupeB

(Cst)

30-min

R

- .1 00

chrono

Groupe A

(Chrono)

10:00 13:0   02:000 00:00 Horaire d administration (heures)

Effectif de 30 patients antérieurement traités; cancer colorectal métastatique ; 5 centres.

05:00

08:00

Présentation des données (suite)

Pour chaque patient: concentration plasmatique d irinotecan (ng/ml) et de SN38 (ng/ml) mesurées sur 11 points, pendant et après la première perfusion.

Données de toxicité: diarrhée, neutropénie, asthénie, après 1 puis 3 cures (grade de 1 à 4 selon CTC), évaluations plus détaillées, résultats de bilans

Données chronobiologiques (cortisol, activité)

Modèle PK  I1,I2,I3 concentrations d irinotecan SN1, SN2 concentrations de SN38

I3

K I31

K I13

I1

SN

K I10

1

×

f

k

D

K I12

K I21

I2

(fraction métabolisée)

K SN10

K SN12

K SN21

SN2

Daprès Klein et al. « Population pharmacokinetic model for irinotecan and two of its metabolites, SN-38 and SN-38 glucoronide », in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 72, Number 6, Dec. 2002 .

TRADUCTION en EQUATIONS

& I 1 = − (K I10 + K I12 + K I13 ) I 1 + K I 21 V 2 V 1

& I 2

& I 3

1 =K I12 V V 2

I 1 −K I 21 I 2

=K I13 V V 3 1 I 1

−K I 31 I 3

& SN 1 = − ( K SN 12 +K SN 10 ) SN 1

& SN 2

I+K V 3 I 2 I 31 V 1 3

V 2 + K SN 21 V NS NS 1 SN 2

=K SN 12 V SN1 SN 1 −K SN 21 SN 2 V SN 2

+kD

+fK 10 V 1 I 1 V SN1

méthode

1) Estimer les paramètres du modèle de la disposition de lirinotecan sur la moyenne du groupe B

2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique dirinotecan sur la moyenne du groupe A

3) La prédiction est-elle satisfaisante?

8000

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2000

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0

0

Gr. B (Cst) : identification des paramètres

2

[CPT-11] plasmatique

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données exp.

Temps (heures)

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modèle optimisé

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3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

Gr. A (Chrono): prédiction / expérimental

0

5

10

[CPT-11] plasmatique

15

données exp.

20 25 Tem te p m s p  s ( (h h e e ur u e r s ) es)

30

35

modèle optimisé

40

45

méthode

1) Estimer les paramètres du modèle de la formation et la disposition du SN38 sur la moyenne du groupe B

2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique de SN38 sur la moyenne du groupe A

3) La prédiction est-elle satisfaisante?

de

60

50

40

30

20

10

0 0

Gr. B (Cst) : identification des paramètres

5

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[SN-38] plasmatique

15 20 Temps (heures)

25

30

35

40

Exp. OPTBOL1SN