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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 93 |
Langue | English |
Poids de l'ouvrage | 14 Mo |
Extrait
Ecole doctorale des sciences et vie de la santé
Université de la Méditerranée (Aix-Marseille II)
FACULTE DES SCIENCES DE LUMINY
THESE DE DOCTORAT
Pour l’obtention du grade de docteur de l’Université de la méditerranée
Spécialité : Immunologie
Signalisation lymphocytaire T : identification d’un
nouveau médiateur lipidique,
le phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P).
Présentée par Geoffrey GUITTARD
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
INSERM UMR 891
Soutenue le 17 Février 2010 devant le jury composé de :
Pr. Philippe NAQUET Président
Dr. Frédérique MICHEL Rapporteur
Pr. Christophe ERNEUX Rapporteur
Pr. Bernard PAYRASTRE Examinateur
Dr. Jacques NUNES Directeur de Thèse
1 Signalisation lymphocytaire T : identification d’un
nouveau médiateur lipidique, le phosphatidylinositol 5-
phosphate (PtdIns5P).
Introduction Générale ........................................................ 10
Partie I: ................................................................................ 14
Activation lymphocytaire T ............................................... 14
La signalisation du TCR ............................................................................. 18
Signaux activateurs ..................................................................................... 20
Initiation de la réponse T : la phosphorylation des motifs ITAM .......................... 20
L’importance des Src-kinases dans l’activation du TCR ........................................ 20
Structure de la famille des Src-kinases ...................................................................... 20
Régulation des Src kinases ........................................................................................ 22
Rôle des Src kinases dans l’activation lymphocytaire T ........................................... 23
Le signalosome LAT-SLP-76, complexe adaptateur de l’initiation du signal TCR
....................................................................................................................................... 24
PI3K, un acteur méconnu de la signalisation du TCR............................................. 25
La voie PI3K lors de l’activation du TCR ................................................................. 25
Hypothèses sur le recrutement de la PI3K au niveau du TCR .................................. 27
Effecteurs de la PI3K ................................................................................................. 29
Signaux inhibiteurs ..................................................................................... 31
Régulations Proximales ............................................................................................... 31
Régulateurs négatifs des Srcs kinases ....................................................................... 31
2 b
Les protéines adaptatrices Dok-1 et Dok-2 ............................................................... 32
Régulations Tardives ................................................................................................... 33
Récepteurs inhibiteurs et recrutement de phosphatases ............................................ 33
La voie HPK-1SLP-76-14-3-3................................................................................... 35
L’ubiquitinylation dans la régulation négative du signal TCR ................................. 36
Conclusion I ................................................................................................. 36
Partie II : ............................................................................. 38
Les phosphoinositides ......................................................... 38
La famille des phosphoinositides ................................................... 40
Métabolisme des phosphoinositides et dysfonctionnement ........ 43
Les lipides Kinases ...................................................................................... 44
Phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K) ........................................................................ 44
Classification ............................................................................................................. 44
La PI4KII dans le lymphocyte T ............................................................................. 44
Phosphatidylinositol phosphate kinases (PIPKs) ..................................................... 45
Classification ............................................................................................................. 45
Pathologies associées ................................................................................................. 45
Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) ....................................................................... 47
Classification ............................................................................................................. 47
Pathologies associées : Cancer et stratégies anticancéreuses .................................... 48
Les lipides phosphatases ............................................................................. 51
Phosphoinositides 3-phosphatases ............................................................................. 51
3 PTEN (Phosphatases et Tensin homolog deleted on chromosome 10) ..................... 51
Classification ......................................................................................................... 51
Rôle dans le lymphocyte T : PTEN un régulateur négatif du système immunitaire
................................................................................................................................ 52
Pathologies associées : PTEN un suppresseur de tumeur ..................................... 52
La famille des myotubularines (MTMR) ................................................................... 53
Classification ......................................................................................................... 53
Pathologies associées ............................................................................................ 53
Les phosphoinositides 4-phosphatases ...................................................................... 54
Les PtdIns(3,4)P 4-phosphatases.............................................................................. 54 2
IpgD, le prototype bactérien de la PtdIns(4,5)P 4-phosphatase ............................... 55 2
Les PtdIns(4,5)P 4-phosphatases eucaryotes ........................................................... 55 2
Les phosphoinositides 5-Phosphatases ...................................................................... 56
SHIP-1 et SHIP-2: SH2-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase .............. 57
Classification ......................................................................................................... 57
Rôle de SHIP dans le lymphocyte T ....................................................................... 58
Pathologies associées ............................................................................................ 59
Conclusions II.A .......................................................................................... 59
Rôle fonctionnel des phosphoinositides et localisation subcellulaires ... 61
Domaine de reconnaissance des phosphoinositides .................................................. 61
Les domaines PH ....................................................................................................... 62
Les phosphoinositides de la voie classique DAG/IP ............................... 65 3
Le PtdIns4P .................................................................................................................. 65
4 Le PtdIns(4,5)P ........................................................................................................... 65 2
Les D3 phosphoinositides ........................................................................... 67
Le PtdIns3P .................................................................................................................. 67
Le PtdIns(3,4)P ........................................................................................................... 67 2
Le PtdIns(3,5)P ........................................................................................................... 68 2
PtdIns(3,4,5)P ............................................................................................................. 68 3
Le PtdIns5P ................................................................................................. 70
Généralités ................................................................................................................... 70
Technique de détection du PtdIns5P : Dosage en masse ......................................... 70
Variation des taux de PtdIns5P dans divers modèles cellulaires ............................ 71
Régulation cytosolique positive de PtdIns5P ............................................................ 71
Régulation cytosolique négative du PtdIns5P ......................