SLICK - new methods for protein carbohydrate docking [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Andreas Kerzmann

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• Publié par: eberhard_karls_universitat_tubingen
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 13
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 5 Mo

Extrait

SLICK – New Methods for
Protein-Carbohydrate Docking
Dissertation
der Fakult¨at f¨ur Informations- und Kognitionswissenschaften
der Eberhard-Karls-Universit¨at T¨ubingen
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
vorgelegt von
Dipl.-Inform. Andreas Kerzmann
T¨ubingen
2006Datum des Kolloquiums: 16. Mai 2007
Dekan: Professor Dr. Michael Diehl
1. Berichterstatter: Professor Dr. Oliver Kohlbacher, Tu¨bingen
2. Berichterstatter: Professor Dr. Volkhard Helms, Saarbru¨cken
iiAbstract In drug design, the prediction of the binding mode of drug-like substances in the
binding site of a receptor is one of the most important tools. Over the last years, many different
approaches have been developed and applied successfully to a number of substances. However,
some classes of substances are still hard to predict with docking techniques. One very important
class of such molecular complexes is the domain of carbohydrates binding to proteins.
This thesis introduces an approach to protein-carbohydrate docking. The method is based on
thorough analysis of those interactions, which are important for protein-carbohydrate complexes.
Computational models of these effects are employed for creating a scoring and an energy func-
tion for this kind of complexes. By integrating these functions into a docking programme, the
effectiveness of this new approach is proven.
After a brief introduction into the problem addressed by this theses, the biochemical back-
ground of protein-carbohydrate complexation is explained. The main characteristics of such
complexes, which are the basis for the development of the functions, are detailed. Furthermore,
physical models for the atomic interactions that are deemed important for protein-carbohydrate
complexes are explained. Based on these interactions, the SLICK package, consisting of an en-
ergy function and a scoring function is developed. The effectiveness of both functions is proven.
Eventually, their effectiveness in protein-carbohydrate docking is shown by integrating SLICK
into a molecular docking programme.
Zusammenfassung In der Wirkstoffentwicklung ist das so genannte Docking, also die Vorher-
sage des Bindungsmoduswirkstoff¨ahnlicher Moleku¨le an einen Rezeptor, ein wichtiges Werkzeug.
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Methoden und Ansa¨tzen entwickelt und fu¨r eine
Reihe von Wirkstoffklassen erfolgreich eingesetzt. Jedoch gibt es immer noch Bereiche, in denen
Dockingverfahren scheitern. Eine wichtige Klasse von Moleku¨lkomplexen, die mit Dockingver-
fahren immer noch schwer zu handhaben sind, stellen zuckerbindende Proteine dar.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Ansatz vor, der das Docking von Zuckern an Proteine
ermo¨glicht. Dieses Verfahren basiert auf einer genauen Analyse derfu¨rProtein-Zucker-Komplexe
wichtigen Wechselwirkungen und der Modellierung jener Eigenschaften in Form einer Energie-
und einer Scoringfunktion. Es wird gezeigt, dass durch die Einbettung dieser beiden Funktionen
in ein Dockingprogramm eine automatische Vorhersage des Bindungsmodus von Protein-Zucker-
Komplexen mo¨glich wird.
Nach einer knappen Einfu¨hrung in das zu behandelnde Problem beleuchtet diese Arbeit den
biochemischenHintergrundderBindungvonZuckernanProteine. DabeiwerdendieHauptmerk-
maleerla¨utert, diefu¨rdieEntwicklungeinesDockingverfahrensvonBedeutungsind. Desweiteren
werden physikalische Modelle fu¨r die fu¨r Protein-Zucker-Komplexe charakteristischen atomaren
Wechselwirkungen behandelt. Aufbauendauf diesen Modellen werden Scoring- undEnergiefunk-
tionentwickelt, diezusammendasPaket SLICKbilden. Eswirdgezeigt, dassdieScoringfunktion
in der Lage ist, aus einer großen Menge von Dockingkandidaten viel versprechende Strukturen
herauszufiltern. AnschließendwirddieVorhersagequalita¨t derEnergiefunktionstatistischanhand
verfu¨gbarer experimenteller Daten analysiert. Schließlich wird durch die Integration von SLICK
ineinDockingprogramm nachgewiesen, dassmitHilfederindieserArbeitentwickelten Verfahren
das bisher schwierige Problem des Dockings von Zuckern an Proteine l¨osbar wird.
iiiAcknowledgements
This thesis would not have been possible without the supportand effort of many people. First of
all, IwouldliketothankProf.Dr.OliverKohlbacher, whosparkedmyinterestinstructuralbioin-
formatics when he himself was still doing his Ph.D. thesis. His support and amicable guidance
made the last six years a very important experience. I also want to thank Dr.Dirk Neumann,
whooften straightened out my rather large gaps in lectinology and sugar chemistry and provided
encouraging support in difficult situations. For friendship and advice I want to thank all the
members of our group, especially Muriel Quenzer, Dr.Annette H¨oglund, Dr. Pierre D¨onnes and
Emmy.
I also want to thank Prof.Dr.Hans-Peter Lenhof, who made this thesis possible in the first
place by giving me the opportunity to start my work in his group under the supervision of
Oliver Kohlbacher. For fruitful discussions on electrostatics and table soccer, I want to thank
Dr.AndreasHildebrandt. SpecialthanksgotoJanFuhrmann,whoprovidedmewithhisdocking
code that represents the basis for my sugar docking programme.
Many students have contributed to this thesis through their efforts in the student projects
I supervised. Florian Kirchner implemented the binding site finder; Serhat Saydam confirmed
my previous results regarding electrostatics models; Adrian Schro¨der generated first results in
integrating CHπ into Jan’s docking code; Hedwig Zimmerer implemented a first approach to
the CHπ model and validated its correctness. Thank you all for providing your work and your
opinions.
FinallyIwanttothankmyproof-readersDr.PierreD¨onnes,MartinPalige, andNoraToussaint
for giving valuable feedback and thereby improving this thesis significantly.
ivContents
1. Introduction 1
2. Biochemical Background 7
2.1. Carbohydrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2. Lectins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.3. Lectin-Carbohydrate Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.4. Biochemical Importance of Solvents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3. Computational and Physical Background 17
3.1. Basic Principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.2. Molecular Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2.1. Modelling Molecules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2.2. Energy Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.2.3. Force Fields . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.3. Molecular Docking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3.3.1. Scoring Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.3.2. Strategies for Structure Generation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.4. Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.4.1. Hydrogen Bonds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.4.2. CHπ Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.4.3. Van der Waals Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4.4. Electrostatics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.4.5. Solvation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.4.6. The Theory Behind Nonpolar Solvation Effects . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3.4.7. Computational Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.4.8. The Theory Behind Polar Solvation Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.4.9. Computational Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.4.10. Generalised Born . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.5. Performance Measures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.5.1. Correlation Coefficients and Co. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.5.2. Multiple Linear Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.5.3. Cross-Validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
4. Experimental Data 57
4.1. Preparation of the Structures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
4.2. Data Sets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
vContents
5. Results 65
5.1. Scoring vs. Energetic Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
5.2. SLICK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
5.3. SLICK/score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
5.3.1. Training and Validating SLICK/score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
5.3.2. SLICK/score and Non-Plant Lectins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
5.3.3. Comparing SLICK/score with AutoDock Energies . . . . . . . . . . . . . . 74
5.