Small-sample analysis and inference of networked dependency structures from complex genomic data [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Juliane Stephanie Schäfer

Juliane Stephanie Schäfer

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• Publié par: ludwig-maximilians-universitat_munchen
• Publié le: 01 janvier 2006
• Nombre de lectures: 27
• Langue: Deutsch
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Extrait

Small SampleAnalysisandInferenceof
NetworkedDependencyStructuresfromComplex
GenomicData
JulianeStephanieSchäfer

Dissertation
anderFakultätfürMathematik,InformatikundStatistik
derLudwig Maximilians UniversitätMünchen
16. November2005Small SampleAnalysisandInferenceof
NetworkedDependencyStructuresfromComplex
GenomicData
Dissertation
zurErlangungdesGradeseinesDoktorsderNaturwissenschaften
anderFakultätfürMathematik,InformatikundStatistik
derLudwig Maximilians UniversitätMünchen
vorgelegtvon
JulianeStephanieSchäfer
16. November2005
1. Berichterstatter: Prof. Dr. LudwigFahrmeir
2. Prof. Dr. UlrichMansmann
Ausw. Berichterstatter: Prof. Dr. GöranKauermann
Betreuer: Dr. KorbinianStrimmer
TagdesRigorosums: 16. März2006Vorwort
Die statistische Modellierung und Inferenz hochdimensionaler Interaktionsstrukturen
hat sich als eine conditio sine qua non in der Weiterentwicklung der Systembiologie
und der funktionellen Genomik erwiesen. Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag
dazu leisten. Mein Thema verstand ich stets als willkommene Herausforderung und
immernuralseinenMarksteinaufeinemlangenWeg.
Mein großer Dank gilt Herrn Dr. Korbinian Strimmer für die fordernde und fördernde
Aufnahme in seine Arbeitsgruppe und für den Vorschlag meines Themas. Stets war es
spannend,imhinterfragendenundinFragestellendenDialogmitihmneueIdeenzuent
wickeln. Für die zahlreichen weiterführenden Diskussionen, für vertiefende Gedanken
und exzellente fachliche Betreuung und für manches Gespräch über den Tellerrand hi
naus bin ich ihm zu besonderem Dank verpflichtet. Der mir ermöglichte Besuch na
tionalerundinternationalerWorkshopsundKonferenzenhatmeinenHorizonterweitert.
DieErfahrungenhieraussindeinwertvollesKapitalfürdieZukunft.
HerrnProf.Dr. LudwigFahrmeir,HerrnProf.Dr. UlrichMansmannundHerrnProf.Dr.
GöranKauermanndankeichfürdiefreundlicheÜbernahmederBegutachtungderDis
sertation.
Für die konstruktive Kooperation zur praktischen Genexpressionsanalyse danke ich
Herrn Dr. Reimar Abraham und Herrn Andreas Roidl. Herr Wolfgang Schmidt Heck,
Herr PD Dr. Reinhard Guthke und Herr Prof. Dr. Karl Bayer stellten mir freundlicher-
weisedieE.coliDatenzurVerfügung.
Die der Arbeit zugrunde liegende Projektarbeit wurde finanziell gefördert durch die
DeutscheForschungsgemeinschaft(DFG)imRahmendesEmmyNoether Programms.
Moreover, I am grateful to Prof. Vincent Moulton for discussion and his hospitality
duringmy6weeksvisitatTheLinnaeusCentreforBioinformatics(UppsalaUniversity,
iSweden),supportedwithintheprojectAccesstoResearchInfrastructures(ARI).
Herrn Rainer Opgen Rhein danke ich für seine zuverlässige und geduldige Hilfe bei
allen kleineren und größeren Computerproblemen und Frau Dr. Renata Gebhardt und
FrauSusanneHeimfürvielewertvolleHinweiseundaufmunterndeWorte.
Allen Kolleginnen und Kollegen im Institut für Statistik der Ludwig Maximilians Uni
versitätMünchen,diehiernichtnamentlicherwähntsind,dankeichfürihreDiskussions
bereitschaft und Hilfsbereitschaft, für die gute Arbeitsatmosphäre und für eine insge
samtunvergesslicheZeit.
MünchenimNovember2005
JulianeSchäfer
iiDiese Arbeit basiert in Teilen auf den folgenden begutachteten Veröffentlichungen in
ZeitschriftenundinKonferenzbänden:
Juliane Schäfer und Korbinian Strimmer. 2005. A shrinkage approach to large scale
covariance matrix estimation and implications for functional genomics. Statistical Ap
plications in Genetics and Molecular Biology 4: Article 32. http://www.bepress.
com/sagmb/vol4/iss1/art32
Juliane Schäfer und Korbinian Strimmer. 2005. An empirical Bayes approach to infer-
ringlarge scalegeneassociationnetworks. Bioinformatics21:754–764.
JulianeSchäferundKorbinianStrimmer. 2005. Learninglarge scalegraphicalGaussian
models from genomic data. In J. F. F. Mendes, S. N. Dorogovtsev, A. Povolotsky, F. V.
Abreu, und J. G. Oliveira. (Eds.). Science of Complex Networks: From Biology to
the Internet and WWW, Volume 776, AIP Conference Proceedings, Aveiro, PT, August
2004,pp. 263–276. AmericanInstituteofPhysics.
WeiterebegutachteteVeröffentlichungeninZeitschriften:
Reimar Abraham, Juliane Schäfer, Mike Rothe, Johannes Bange, Pjotr Knyazev und
Axel Ullrich. 2005. Identification of MMP 15 as an anti apoptotic factor in cancer
cells. JournalofBiologicalChemistry280:34123–34132.
iiiivZusammenfassung
DievorliegendeArbeitbeschäftigtsichmitderstatistischenModellierungundInferenz
genetischer Netzwerke. Assoziationsstrukturen und wechselseitige Einflüsse sind ein
wichtiges Thema in der Systembiologie. Genexpressionsdaten weisen eine hohe Di
mensionalität auf, die geringen Stichprobenumfängen gegenübersteht (“small n, large
p”). Die Analyse von Interaktionsstrukturen mit Hilfe graphischer Modelle ist dem
nacheinschlechtgestelltes(inverses)Problem,dessenLösungMethodenzurRegulari
sierung erfordert. Ich schlage neuartige Schätzfunktionen für Kovarianzstrukturen und
(partielle) Korrelationen vor. Diese basieren entweder auf Resampling Verfahren oder
aufShrinkagezurVarianzreduktion. InderletzterenMethodewirddieoptimaleShrink
ageIntensitätanalytischberechnet. ImVergleichzurklassischenStichprobenkovarianz
matrix besitzt speziell diese Schätzfunktion wünschenswerte Eigenschaften im Sinne
von gesteigerter Effizienz und von kleinerem mittleren quadratischen Fehler. Außer-
dem ergeben sich stets positiv definite und gut konditionierte Parameterschätzungen.
Zur Bestimmung der Netzwerktopologie wird auf das Konzept graphischer Gaußscher
Modelle zurückgegriffen, mit deren Hilfe sich sowohl marginale als auch bedingte Un
abhängigkeitendarstellenlassen. EswirdeineMethodezurModellselektionvorgestellt,
die auf einer multiplen Testprozedur mit Kontrolle der False Discovery Rate beruht.
Dabei wird die zugrunde liegende Nullverteilung adaptiv geschätzt. Das vorgeschla
gene Framework ist rechentechnisch effizient und schneidet im Vergleich mit konkur
rierendenVerfahrensowohlinSimulationenalsauchinderAnwendungaufmolekulare
Datensehrgutab.
vvi