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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 48 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 4 Mo |
Extrait
AVERTISSEMENT
Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le
jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.
Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
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UNIVERSITE HENRI POINCARE-NANCY I
FACULTE DE MEDECINE
THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE HENRI POINCARE-NANCY I
Ecole doctorale BioSE (Biologie - Santé - Nutrition)
Discipline : Biologie cellulaire et Nutrition
Sophie MARCHAL
Stratégies pro-apoptotiques appliquées au traitement photodynamique
avec le Foscan® de modèles précliniques d’adénocarcinome humain
Thèse dirigée par : Dr Lina BEZDETNAYA-BOLOTINE
Présentée et soutenue publiquement le 27 juin 2008
JURY
Président: Pr Jean-Louis MERLIN (Nancy)
Examinateurs: Dr Lina BEZDETNAYA-BOLOTINE (Nancy)
Pr Frédéric MARCHAL (Nancy)
Pr Alexander POTAPENKO (Moscou, Russie)
Rapporteurs: Pr Patrizia AGOSTINIS (Leuven, Belgique)
Pr Jean-Pierre SOUCHARD (Toulouse)
1
REMERCIEMENTS
Monsieur le Professeur Guillemin
Toutes ces années passées à parfaire mon parcours scientifique au Centre Alexis Vautrin
m’ont permis d’apprécier la pertinence de vos interventions, déterminante dans la
démarche scientifique de notre équipe. Grâce à vous, cette désormais célèbre
interrogation : « Quelle est la question ? » est le préalable à toutes nos réflexions et le
garde-fou à toutes nos spéculations. Merci d’insuffler à notre équipe cet esprit
d’exigence nécessaire à la qualité de nos travaux.
Monsieur le Professeur Frédéric Marchal,
Vous avez accepté, avec la gentillesse qui vous caractérise, de prendre part à ce jury.
L’occasion m’est donnée de vous exprimer la sincère estime que je vous porte depuis
notre collaboration au sein de cette équipe du CRAN que vous avez rejointe depuis peu.
Merci de m’accorder un peu de votre précieux temps, en espérant qu’il soit profitable.
Madame le Docteur Lina Bolotine-Bezdetnaya,
Vos sujets d’intérêt ne vous destinaient pas à vous plonger dans le monde complexe de
l’apoptose. Vous y avez accordé beaucoup de temps et votre ténacité a été un élément
décisif dans ma décision d’entreprendre cette thèse. Travailler avec vous, toujours dans
la bonne humeur, c’est apprendre l’exigence et la précision scientifique. Merci pour tous
ces échanges instructifs qui enrichissent mes journées de travail.
Madame le Professeur Patrizia Agostinis,
Your team’s works is of such a good quality in the field of the mechanisms of cell death
induced by the oxidative stress particularly by hypericin-PDT, that you could not be
ignored as a reviewer of this thesis. So, it is a great honour that you accepted this hard
job. I wish to express my most sincere thanks for the careful attention you paid to this
French manuscript.
2
Monsieur le Professeur Jean-Pierre Souchard,
Bien que chimiste, vous avez accepté de juger ce travail au nom de la thérapie
photodynamique, ce domaine de recherche si restreint en France que la poignée de
chercheurs qui s’y attardent ont toujours beaucoup de plaisir à se côtoyer au hasard des
thèses, congrès et autres séminaires. Merci pour le temps que vous aurez passé à lire ce
manuscrit pour en dégager le bon et le moins bon, en espérant que cette lecture vous soit
agréable et instructive.
Monsieur le Professeur Alexander Potapenko,
It was so kind of you to accept a part in the responsibility for the judgment of this thesis.
So thankful to you. I hope to benefit from both your knowledge and your sense of
humour for still a long time.
Monsieur le Professeur Jean-Louis Merlin,
Votre présence dans ce jury m’honore et me fait surtout immensément plaisir. Travailler
à vos côtés a été formateur et tellement agréable ! Aujourd’hui, à l’instar de la
transduction du signal, nos sujets d’intérêt ont pris des voies différentes mais, la finalité
restant la même, votre appréciation sur ce travail de thèse m’est précieuse. Merci.
Merci à l’ensemble des personnes qui composent notre équipe pour les efforts consentis
lors des exposés de nos travaux, suscitant ainsi des remarques souvent constructives.
J’adresse en particulier de vifs remerciements à Aurélie François pour son assistance
technique efficace.
Merci également à ma fille, Aude Bressenot, qui me prête régulièrement ses yeux
d’anatomo-pathologiste et à M. le Professeur Plénat, chef du service d’anatomie et de
cytologie pathologiques du CHU de Brabois pour ses conseils et l’assistance technique
qu’il met à notre disposition.
Je tiens également à remercier les comités lorrains de La Ligue Contre le Cancer
dont le soutien financier est précieux pour la réalisation de nos recherches.
3
SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE............................................................................6
SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE ......................................................................8
1. LA THERAPIE PHOTODYNAMIQUE
1.1. Historique .....................................................................................................8
1.2. Les réactions photochimiques .....................................................................9
1.2.1. Les réactions photochimiques de type I ...............................................10
1.2.2. Les réactions photochimiques de type II..............................................12
1.3. Mécanismes liés à l’oxygène ........................................................................14
1.3.1 Réactions d’oxydation générées par l’oxygène singulet en milieu
cellulaire.........................................................................................................14
1.3.2. La photodégradation des photosensibilisateurs...................................15
1.3.3. La consommation en oxygène au cours de la PDT ..............................16
1.3.4. Modulation des mécanismes de la PDT par l’irradiance .....................19
1.4. Les mécanismes de photodestruction des tumeurs par la PDT ...............21
1.4.1. Dommages cellulaires ..........................................................................21
1.4.2. Dommages vasculaires.........................................................................22
1.4.3. Réponse immunitaire ...........................................................................22
1.5. Les photosensibilisateurs.............................................................................23
1.5.1. Propriétés idéales d’un photosensibilisateur........................................23
1.5.2. Les photosensibilisateurs de deuxième et de troisième génération......23
1.5.3. Localisation des photosensibilisateurs .................................................25
1.5.3.1. Localisation intracellulaire ......................................................25
1.5.3.2. Localisation intratissulaire.......................................................27
2. LE FOSCAN® (META-TETRA(HYDROXYPHENYL)CHLORINE,
m-THPC, TEMOPORFIN).....................................................................................27
2.1 Données pharmacocinétiques......................................................................29
2.2 Contribution de l’oxygène singulet dans l’effet cytotoxique de la PDT
avec le Foscan® ...................................................................................................31
2.3. Modulation par l’irradiance de l’effet thérapeutique de la PDT avec le
Foscan®................................................................................................................32
2.4. Localisation subcellulaire du Foscan® et sites primaires des dommages
photoinduits .....................................................