Synthese neuer Carbapenem-Antibiotika [Elektronische Ressource] / von Susanne Schlaf

Susanne Schlaf

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• Publié par: ludwig-maximilians-universitat_munchen
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 24
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Ludwig-Maximilians-Universität München



SYNTHESE NEUER CARBAPENEM-ANTIBIOTIKA








von
SUSANNE SCHLAF
aus München


2008




ERKLÄRUNG

Diese Dissertation wurde im Sinne von § 13 Abse.r 3Pr odmotionsordnung vom
29. Januar 1998 von Herrn Prof. Dr. H. R. P fbaeetrnedulet.r



EHRENWÖRTLICHE VERSICHERUNG

Diese Dissertation wurde selbständig, ohne unerltea uHbilfe erarbeitet.

München, am 29.10.200 8





SUSANNE SCHLAF





Dissertation eingereicht am 31.10.2 008

1. Gutachter: PROF. DR. H. R. PFAENDLER
2. Gutachter: PROF. DR. M. HEUSCHMANN

Mündliche Prüfung am 27.11.2008




NICOLE RUBIN
*30.03.1976 –† 9.01.2003






Die vorliegende Arbeit wurde auf Vorschlag und ru Antneleitung von
HERRN PROF. DR. H. R. PFAENDLER
am Department Chemie der Ludwig-Maximilians-Univeristät München
im Zeitraum von März 2005 bis August 2008 durchgefhrüt.

DANKSAGUNG

Meinem verehrten Doktorvater danke ich für seinenr feahrenen, wissenschaftlichen Rat und
für die vielen Anregungen, mit Kreativität nechu ef,a chaüubergreifende Problemstellungen
zu lösen. Die angenehme Arbeitsatmosphäre und dien geagierte Betreuung werden mir in
wertvoller Erinnerung bleiben.

Herrn Prof. Dr. Heuschmann danke ich für die freluincdhe Übernahme des Zweitgutachtens.

Herzlich bedanken möchte ich mich bei meinen Kolleegn Herrn Rainer Hartung, Herrn Gregor
Golz und Herrn Emanuel Schumi für ihre Hilfsberechiatfst, das tolle Arbeitsklima und die
humorvolle Zusammenarbeit. Ein ganz besonderer Dank gilt der Stüberl-Crew für die
tatkräftige, wissenschaftliche, technische und vaolrl em persönliche Unterstützung. Ich
werde mich immer wieder gerne an unsere Diskussiorunsnden mit chemischen Fragen und
kulinarischen Hochgenüssen erinnern! Frau Ulla Hmaülnns danke ich zudem für unsere
wunderbaren und wertvollen Gespräche bei einem Kaefef. Danke für die sehr schöne Zeit!

Bei meinen Forschungspraktikanten Daniel Benker,r haGred Kuhn, Matthias Schneider,
Tobias Mayer und Stephan Schlamp bedanke ich mich für ihre engagierte Mitarbeit.

Danken möchte ich auch den Mitarbeitern der analytischen Abteilung am Department
Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität München,s owie allen Leuten, die mich in dieser
Zeit in irgendeiner Art und Weise unterstützt h aubnedn somit zum Erfolg dieser Arbeit
beigetragen haben.

Ein besonderer Dank geht an meine Freunde - diet eBne,s die man sich wünschen kann –
dafür, dass sie immer für mich da sind.

Zu guter Letzt möchte ich meiner Familie danken:

Meinen Eltern, die mich nicht nur während meiner Promotion, sondern Zeit meines Lebens
unterstützt haben. Ohne sie wäre all dies (eienßslchilcih mir) nicht möglich gewesen.

Meinem Mann Henrik für seine Liebe und seinen Glaeun ban mich, seine allgegenwärtige
Hilfe und sein Zuspruch in allen Lebensl agen.


Keine Zukunft vermag gut zu machen,
was du in der Gegenwart versäumst.

Albert Schweitze r



Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis


Allgemeiner Teil ........................................................... 1
1 Einleitung ............................................................ .............. 1
2 Verschiedene β-Lactam-Grundstrukturen ...................................... ... .3................
3 Carbapeneme ........................................................... ........... 4
4 Wirkungsmechanismus der β-Lactam-Antibiotika .................................... .7......................
4.1 Aufbau der Bakterienzellwand ...................................... .. .7.................
4.2 Biosynthese der Bakterienzellwand ................................. .1 .0.....................
4.3 Hemmung der Zellwandsynthese ....................................... .1. 2......................
5 β-Lactam-Antibiotikaresistenz .................................................................... ........... .1.3.......
5.1 Resistenzarten ..................................................... ...... .1.3.......
5.2 Resistenzmechanismen ................................................ .. .1.5...............
5.3 β-Lactamasen ....................................................... ..... .1.5........
5.3. 1 Einteilung der β-Lactamasen ..................................................... .1 .6.....................
5.3. 2 Wirkung der β-Lactamasen....................................... .1. 7......................
5.3. 3 β-Lactamase-Inhibitoren .......................................... .1.8...................
5.3. 4 Chromosomale und plasmidische β-Lactamasen ......................... ................ 19
6 Struktur-Wirkungsbeziehung ...................................................................... .......... .2.0........
Spezieller Teil ....................................... .................... 23
1 Forschungsziel .......................................................... .......... 23
1.1 Problemkeim Staphylococcus aureu s................................................ ............. .2.3.....
1.2 Aufgabenstellung .................................................. ..... .2.5.........
2 Synthese der (N-Heterozyklyl-methylsulfanyl)-Carbapeneme 4a-.g. .............. .......... 26
2.1 Auswahlkriterien der Reste R ........................................ . .2.6 ................
2.2 Syntheseplanung ............................................................................... ........ .3.1..........
2.2.1 Darstellung der 1β-Methyl-Carbapeneme ............................. .................. 31
2.2.2 Darstellung der Thiole ............................................ . .3.3................
2.2.3 Darstellung der Chloride ......................................... . .3.4.................
II Inhaltsverzeichnis

2.3 Synthese .......................................................... ........ .3.5....
2.3.1 Synthese der Chloride............................................. . .3.5.................
2.3.2 Synthese der Thiole .............................................. .. .4.5...............
2.3.3 Synthese der 1β-Methyl-Carbapeneme ............................... ................... 50
3 Synthese des (Acetimidoylamino-methylsulfanyl)-Caprbenems 4j ................. ............. 53
3.1 Auswahlkriterium ................................................... .... .5.3..........
3.2 Syntheseplanung .................................................... .... .5.4..........
3.3 Synthese .......................................................... ........ .5.8....
3.3.1 Acetamidoxim (9) ......................................................................... ... .5.8...............
3.3.2 3-Methyl-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on (5j) ......................... ................ 59
3.3.3 4-Hydroxymethyl-3-methyl-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on (6j)............ . .6.0.........
3.3.4 Thioessigsäure-S-(3-methyl-5-oxo-[1,2,4]oxadiazol-4-ylmethyl)8je)st e.r. .(.. . 62
3.3.5 4-Mercaptomethyl-3-methyl-4 H-[1,2,4]oxadiazol-5-on (2j) .......... .63............
3.3.6 (4R,5S,6S)-6-[(1R)´-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-(3-methyl-5-oxo-
[1,2,4]oxadiazol- 4-yl-methylsulfanyl)-7-oxboi-cy1cl-oa[z3a.-2.0]hept-
2-en-2-carbonsäure-4-nitro-benzylester (3j). ........................ ................... 64
3.3.7 (4R,5S,6S)-3-(Acetimidoylamino-methylsulfanyl)-6-R[)(-1´-hydroxy-
ethyl]-4-methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hep-t2--2c-aernbonsäure (4j).... ... 65
4 Synthese des ThioessigsäureS--iodmethylesters (13) ........................... ........ 66
4.1 Syntheseplanung .................................................... .... .66...........
4.2 Synthese .......................................................... ........ .66.....
4.2.1 Thioessigsäure-S-hydroxymethylester (11) ........................................... ........... 66
4.2.2 Thioessigsäure-S-chlormethylester (12) ............................... ............ 67
4.2.3 Thioessigsäure-S-iodmethylester (13) ............................... ............. 67
5 Synthese des (Prop-2-inyloxy-methylsulfanyl)-Caernbeamps (4k) ................. ............... 68
5.1 Auswahlkriterium .............................................................................. ........ .68...........
5.2 Syntheseplanung .................................................... .... .69...........
5.3 Synthese .......................................................... ........ .7.2....
5.3. 1 Testansatz: Acetonyl-geschütztes Penicillin G ......................... ................... 72
5.3. 2 Testansatz: Spaltung des Acetonyl-geschützten Peniilclin G .............. ............. 72
5.3. 3 3-Chlormethoxypropin (7k) ...................................... .7 .3.....................
5.3. 4 (4R,5S,