Synthesis of new dioxatricyclic oxetanes and aza-analogues of the marine natural product dictyoxetane [Elektronische Ressource] / von Carolina Martínez Lamenca

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• Publié par: gottfried_wilhelm_leibniz_universitat_hannover
• Publié le: 01 janvier 2004
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• Langue: Deutsch
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Extrait

Synthesis of New Dioxatricyclic Oxetanes and
Aza-analogues of the Marine Natural
Product Dictyoxetane



Dem Fachbereich Chemie
der Universität Hannover



zur Erlangung des Grades



Doktor der Naturwissenschaften
-Dr. rer. nat.-


genehmigte Dissertation


von


Diplom Chemikerin Carolina Martínez Lamenca
geboren am 25. September 1976
in Barcelona


2004 ii
Hiermit versichere ich an Eides Statt, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig verfasst und
alle benutzten Hilfsmittel angegeben habe.



Hannover, den 30 Juni 2004







Referent: Prof. H. M. R. Hoffmann, PhD, DSc
Korreferent: Prof. Dr. H. H. Meyer
Tag der Promotion: 24. August 2004


iii








A mis padres, José Luis y María Jesús.









iv
Kurzfassung
Carolina Martínez Lamenca
„Synthese von neuen dioxatricyclische Oxetanen and Aza-Analoga von dem marinen
Naturstoff Dictyoxetan“
Das dioxatricyclische Grundgerüst des Dictyoxetans und verwandte Strukturen besitzen ein
hohes pharmakologisches Potential. In der vorliegenden Arbeit wurden dioxatricyclische
Oxetane und Aza-Analoga der Dictyoxetan synthetisiert.
3,8Oxygenierte 2,7-Dioxatricyclo[4.2.1.0 ]nonane wurden ausgehend von 8-
Oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-on mit verschiedenen Estergruppen am C3-Kohlenstoffatom
dargestellt. Das Pivaloat erwies sich als die beste Schutzgruppe. Die Verwendung eines
deoxygenierten Dioxatricyclus führte zu Oxetan und tricyclischen Fünfring-Ethern.
Die Verkürzung der Synthese von Dioxatricyclen wurde mittels einer Lewissäure-induzierten
Tandem Entschützungs-Cyclisierungs-Reaktion versucht, was zum Oxetan (4-exo-tet) und zu
tricyclischen Ethern (5-exo-tet) führte. Im Gegensatz dazu ermöglichte die Umsetzung mit
3,7BCl die Synthese von 2,6-Dioxatricyclo[3.3.1.0 ]nonanen mit dem Grundgerüst der TXA -3 2
Analoga.
Die Einführung eines Bromoisoxazolins am C3-Kohlenstoffatom wurde mittels einer 1,3-
dipolaren Cycloaddition vor dem Ringschluss zum Oxetan versucht. Die Addition von
Nitriloxid mit oxabicyclischen Dialkenen lief chemoselektiv an der endocyclischen
Doppelbindung ab, während die Epoxidierung ein Gemisch von Epoxid und Bisepoxid ergab.
Durch quantitative PCC Oxidation von tricyclischen Epoxyalkoholen und einer Grignard-
Reagenz-induzierten Tandem-Additions-Cyclisierungs-Reaktion wurden C2-alkylierte
tricyclische Oxetane generiert.
Nach einer sechs-stufigen Synthese wurden Aza-Analoga von Dictyoxetan ausgehend von
funktionalisierten 8-Oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-on dargestellt. Die Sequenz aus reduktive
Aminierung mit nachfolgender Cyclisierung ergab ausgehen von den Epoxyketonen
tricyclischen Azetidine, die Vorläufer von Aminoglykoside sind. v
Abstract
Carolina Martínez Lamenca
“Synthesis of New Dioxatricyclic Oxetanes and Aza-analogues of the Marine Natural Product
Dictyoxetane”
The dioxatricyclic core of dictyoxetane and structurally related segments are potential
pharmacologically active compounds. In this PhD thesis, highly functionalized dioxatricyclic
oxetanes and aza-analogues of dictyoxetane were synthesized.
3,8New oxygenated 2,7-dioxatricyclo[4.2.1.0 ]nonanes were prepared starting from 8-
oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one. After some tuning of the oxygen protecting group at carbon
C3, pivaloyl protection proved to be more advantageous in terms of yield and stability.
Synthesis of deoxygenated dioxatricycle led to oxetane and more stable bistetrahydrofuran.
Shortening of the synthetic route towards dioxatricyclic compounds by tandem Lewis acid-
catalyzed debenzylation-cyclization reaction afforded oxetanes (4-exo-tet) and tricyclic ethers
(5-exo-tet). In contrast, the tandem strategy using BCl provided 2,6-3
3,7dioxatricyclo[3.3.1.0 ]nonanes as TXA -analogues. 2
The introduction of a highly versatile isoxazoline ring at carbon C3 was attempted by 1,3-
dipolar cycloaddition before the oxetane ring closure. Addition of bromonitrile oxide to
oxabicyclic dialkenes occurred selectively on the endocyclic double bond while epoxidation
proceeded non-selectively on both double bonds.
After quantitative PCC oxidation of tricyclic epoxy alcohols and tandem Grignard reagent-
mediated addition-cyclization reaction, C2-arylated and alkylated oxatricyclic oxetanes were
synthesized.
Aza-analogues of dictyoxetane were prepared following a short and efficient route starting
from functionalized 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ones. Tandem reductive amination-
cyclization reaction of epoxy ketones afforded highly functionalized tricyclic azetidines
which are potential bioactive compounds and precursors of a wide variety of derivatives
including azaglycosides. vi

Schlagworte
dioxatricyclische Grundgerüst - Oxetane – Azetidine – Tandem Reaktion - Aminoglykoside

Keywords
dioxatricyclic segments - oxetane – azetidine – tandem reactions - azaglycosides vii
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit vom Februar 2001 bis Juli 2004 am Institut für
Organische Chemie der Universität Hannover unter der Leitung von Herrn Professor H. M. R.
Hoffmann, PhD, DSc angefertigt.
Für die Themenstellung und die freundliche Unterstützung während dieser Arbeit sowie für
den gewährten kreativen Freiraum möchte ich mich bei Professor H. M. R. Hoffmann, PhD,
DSc, herzlich bedanken.
Professor Dr. H. H. Meyer danke ich für die Übernahme des Korreferats.
Ich danke Herrn Professor Dr. W. Beil vom Institut für Allgemeine Pharmakologie der
Medizinischen Hochschule Hannover für die Durchführung der pharmakologischen Tests.
Für die organisatorischen Belange möchte ich mich bei Frau Mettig, Frau Haß, Frau Kandil,
Frau Eckert-Hupe und Frau Griese bedanken.
Für die sorgfältige Korrektur der vorliegenden Arbeit und die immer freundliche
Diskussionsbereitschaft danke ich María Vidal Pascual, Steffen Proemmel, Núria Merayo und
Aitor Cortabarria.
Meinen Laborkollegen Peter Schäfer, Jens Holzgrefe, Lars Haustedt, Martin Seidel, Wilhelm
Adam, René Smits, Ulrike Eggert, Barbara Nieß und ganz besonders meiner Freundin María
Vidal Pascual möchte ich für die angenehme Arbeitsatmosphäre danken.
Marco Retzlaff, Michael Reck, Julia-Maria Martynczuk, Elisabet Lafitte, Roman Gupta und
Christian Endres danke ich für Ihre engagierte Mitarbeit im Rahmen ihrer F-Praktika danken.
Den Spektroskopie-Abteilung, insbesondere Dagmar Körtje, Monika Rettstatt, Dr. D. Albert
und Dr. E. Hofer, danke ich für ihr Engagement und ihre Mühen beim Anfertigen der
Spektren und ihre stete Hilfsbereitschaft bei der Spektrendiskussion.
Steffen Proemmel danke ich für die konstruktive Diskussionen und seine Hilfsbereitschaft. viii
Für ihre Freundschaft und die vielen schönen Freuden des Lebens außerhalb de Promotion
danke ich meine Freunde insbesonders Michael Greiff, Albane Douillet und Eleonora Schulz
sowie die Freunden in der Ferne.
Mi agradecimiento más sincero a Núria Merayo por su apoyo y sus valiosos consejos.
Meine Mitbewohner in „WG 43“, insbesondere Stefanie Greiff und Nino Schäfer, mit denen
ich nicht nur ein warmes „zu Hause“ geteilt habe, danke ich ganz herzlich.
A mi hermana Irene por su confianza y apoyo en la distancia.
A María por cada palabra de aliento, por su sincera amistad y su confianza incondicional.
A Aitor le dedico mi más sincero agradecimiento por haber compartido todo este largo
camino que me ha llevado hasta aquí. Gracias a su amor, su apoyo y su comprensión no me ha
faltado energía para seguir adelante sin rendirme.
A mis padres, José Luis y María Jesús, quiero agradecerles todo su cariño, entusiasmo y
confianza en mí que me ha ayudado a alcanzar todas mis metas.
ix
Table of Contents
Table of Abbreviations............................................................................................................xi
Preliminary Remarks............................................................................................................xiii

Background and Overview ......................................................................................................1
1. Introduction ..........................................................................................................................1
1.1 Naturally Occurring Oxetanes..........................................................................................1
1.2 Naturally Occurring Azetidines........................................................................................4
2. Literature Review.................................................................................................................8
2.1 Dioxatricyclic Subunits of Dictyoxetane..........................................................................8
2.2 Aza-analogues of Dictyoxe