The synthesizing capacity of metabolic networks [Elektronische Ressource] / von Thomas Handorf

Handorf Thomas

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• Publié par: humboldt-universitat_zu_berlin
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 26
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

The Synthesizing Capacity of Metabolic
Networks
DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Biophysik
eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Humboldt-Universität zu Berlin
von
Herr MSc. Thomas Handorf
geboren am 28.05.1977 in Berlin
Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin:
Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Markschies
Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I:
Prof. Dr. Christian Limberg
Gutachter:
1. Prof. Dr. Hermann-Georg Holzhütter, Charité Berlin
2. Prof. Dr. Stefan Schuster, Universität Jena
3. Prof. Dr. Daniel Kahn, Université Lyon 1
eingereicht am: 19.11.2007
Tag der mündlichen Prüfung: 23.07.2008Abstract
In this work, the concept of scopes is introduced and applied to large scale
metabolic networks. The scopes represent functional measures, describing
thesynthesizingcapacityofametabolicnetworkifsuppliedwithapredefined
set of resources. For a given set of initial metabolites, the seed, all possible
products are determined using the stoichiometric information of the network.
Specifically, the organism independent KEGG reference network is analyzed.
The first part of this work describes possible applications of the scopes,
including the determination of the synthesizing capacities of different com-
pounds and sets of compounds, the study of the effect of cofactors on the
capacities of metabolic networks or the identification of possible nutrient sets
required for the maintenance of a cell.
In the second part, the scopes of different seed compounds are system-
atically analyzed and put in relation to one another. A hierarchy is gen-
erated representing the inclusion relations of the scopes. Interestingly, this
hierarchy reflects the chemical composition, i.e. the chemical elements or
chemical groups of the contained compounds. Scopes containing frequently
used chemical elements or groups are represented by high degree nodes in
this hierarchy. A subhierarchy of these characteristic scopes is described and
brought in relation to the autotrophy of the network.
In the third part, the effect of modifications in the topology of metabolic
networksisanalyzed. Itturnsoutthatthescopesaregenerallyrobustagainst
the deletion of single and even multiple reactions. It is further investigated,
how the scope hierarchies depend on the number of reactions in the network.
As a result, the KEGG network appears to optimized in order to provide a
sufficient number of chemical transformations while keeping the number of
reactions, and hence of the corresponding enzymes, small.
Also,theinfluenceoflimitationsinthemetabolicknowledgeontheresults
is discussed and possibilities for improvements are indicated. The performed
analyses reveal evolutionary objectives behind the construction of metabolic
networks. In particular, hypotheses about design, autotrophy or robustness
of metabolic networks can be inferred.
Keywords:
metabolic network, structural analysis, synthesizing capacity, metabolic
hierarchyZusammenfassung
In dieser Arbeit wird das Konzept der Scopes und auf großskalige me-
tabolische Netzwerke angewendet. Mit Scopes ist es möglich, funktionelle
Aussagen über solche Netze zu machen. Sie beschreiben die Synthesekapazi-
tät eines Netzwerkes, wenn dieses mit bestimmten Ausgangsstoffen versorgt
wird. Dabei werden für eine bestimmte Kombination von Ausgangsstoffen
alle durch das Netzwerk synthetisierbaren Stoffe berechnet. In dieser Arbeit
wird insbesondere das Referenznetzwerk der KEGG-Datenbank untersucht,
welches Reaktionen unabhängig von ihrem Vorkommen in unterschiedlichen
Organismen enthält.
Im ersten Teil werden die Synthesekapazitäten systematisch für alle Ein-
zelstoffe und für einige Stoffkombinationen errechnet und untersucht. Des-
weiteren wird der Effekt von Kofaktoren analysiert. Durch eine Inversion des
Konzeptes ist es möglich, Kombinationen von Ausgangsstoffen zu finden, aus
denen bestimmte wichtige Metabolite der Zelle produziert werden können.
Somit kann der Nährstoffbedarf einer Zelle abgeschätzt werden.
Im zweiten Teil werden die Scopes selbst analysiert und zueinander in Re-
lation gesetzt. Es wird eine Hierarchie der Scopes, basierend auf Inklusionen
zwischen diesen, erstellt. Diese Hierarchie kann mit der chemischen Kom-
position der enthaltenen Stoffe, also mit deren chemischen Bausteinen, den
Elementen oder Gruppen, in Verbindung gebracht werden. Dabei erhalten
Scopes mit sehr häufigen Bausteinkombinationen eine hervorgehobene Rolle
in der Hierarchie. Diese charakteristischen Scopes zeigen eine Unterhierarchie
die mit der Autotrophie des Netzwerkes in Zusammenhang gebracht werden
kann.
Der dritte Teil beschäftigt sich mit möglichen Änderungen in der Topo-
logie des Netzwerkes und deren Auswirkungen auf die Scopes. Es stellt sich
heraus, dass die Synthesekapazitäten sich im allgemeinen sehr robust gegen-
über solchen Veränderungen verhalten. Ähnlich verhält es sich auch mit den
Scope-Hierarchien. Die Anzahl der Reaktionen im KEGG-Netzwerk ist aber
offensichtlich trotzdem dahingehend optimiert, dass eine zu große Zahl von
Reaktionen und damit an alternativen Routen vermieden wird.
Außerdem wurde die Auswirkung der Unvollständigkeit des derzeitigen
biochemischen Wissens auf die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse dis-
kutiert. Die Methodik ist im übrigen auch geeignet um Lücken in diesem
Wissen aufzuspühren und dadurch die Kenntnisse über den Metabolismus
zu erweitern. Die getätigten Analysen zeigen evolutionäre Ziele hinter derKonstruktion metabolischer Netzwerke auf. Insbesondere konnten Hypothe-
sen über das Design, die Autotrophy und Robustheit des Metabolismus ab-
geleitet werden.
Schlagwörter:
Metabolisches Netzwerk, Strukturelle Analyse, Synthesekapazität,olische Hierarchie
ivIn memory of my mentor Prof. Dr. Reinhart Heinrich.
vContents
1 Introduction 1
1.1 Fluxes in metabolic networks . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2 Graph representations of metabolic networks . . . . . . . . . . 4
1.3 Petri nets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4 Biochemical databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5 Concept of Scopes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.6 Biological setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.7 Comparison to dynamical models . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.8 to other structural methods . . . . . . . . . . . . 15
1.9 Properties of Scopes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Scopes of Compounds 21
2.1 Scopes of single compounds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.2 Interconvertibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.3 Multi scopes of small building blocks . . . . . . . . . . . . . . 24
2.4 The expansion process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.5 The role of cofactors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.6 Seed determination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.7 Distance between compounds . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3 Hierarchies 47
3.1 Relations of Scopes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.2 The scope hierarchy of the KEGG network . . . . . . . . . . . 48
3.3 Modeling artificial metabolic networks . . . . . . . . . . . . . 56
3.4 Scopes of multiple seed compounds . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.5 Multi scopes in artificial networks . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.6 The total number of scopes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.7 Hierarchies of multi scopes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4 Variation of the underlying network 71
4.1 Properties of scopes on variable networks . . . . . . . . . . . . 71
4.2 Robustness against single deletions . . . . . . . . . . . . . . . 72
vi4.3 Robustness against multiple deletions . . . . . . . . . . . . . . 74
4.4 Effects on the scope hierarchy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
4.5 Irreversible reactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.6 Analysis of organism specific networks . . . . . . . . . . . . . 83
5 Discussion 85
5.1 Summary of results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
5.2 The synthesizing capacity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.3 Building blocks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.4 The shape of metabolic networks . . . . . . . . . . . . . . . . 95
5.5 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
A Additional Information 101
A.1 Method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
A.2 Importing data from KEGG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
A.3 Modifications of the reaction network . . . . . . . . . . . . . . 106
A.4 Derivation of the reversible Michaelis-Menten Equation . . . . 108
A.5 Interconvertibilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
A.6 Modelling of the expansion process . . . . . . . . . . . . . . . 113
A.7 Central metabolites and membrane transported metabolites . 114
A.8 Calculation of synthesis paths . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115