Total synthesis of archazolid A and studies towards the total synthesis of etnangien [Elektronische Ressource] / von Jun Li

Jun Li

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• Publié par: gottfried_wilhelm_leibniz_universitat_hannover
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 99
• Langue: English
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Extrait

Total Synthesis of Archazolid A
and
Studies Towards the Total Synthesis of Etnangien


Von der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover


zur Erlangung des Grades

Doktor der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -

genehmigte Dissertation


von

Diplom-Chemiker Jun Li
geboren am 14. November 1972
in Nei Mongel
China


2008
































Referent: Prof. Dr. Markus Kalesse
Koreferent: Prof. Dr. Dirk Menche
Tag der Promotion: 17.12.2008



Erklärung zur Dissertation


Hierdurch erkläre ich, dass die Dissertation:

Total Synthesis of Archazolid A
and
Studies Towards the Total Synthesis of Etnangien


selbstständig verfasst und alle benutzten Hilfsmittel sowie evtl. zur Hilfeleistung
herangezogene Institutionen vollständig angegeben wurden.

Die Dissertation wurde nicht schon als Diplom- oder ähnliche Prüfungsarbeit verwendet.

Hannover, den 14.10.2008.



___________________________
(Unterschrift)

Name: Jun Li

Publikationen

1. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph;
Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones.
Org. Lett. 2006, 8, 741-744.

2. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, S. Rudolph;
Total Synthesis of Archazolid A.
J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6100-6101.

3. D. Menche, S. Böhm, J. Li, S. Rudolph, W. Zander
Synthesis of hindered tertiary amines by a mild reductive amination procedure.
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 365-369.

4. D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph
Directed Reductive Amination of β-Hydroxy-Ketones: Convergent Assembly of the
Ritonavir/Lopinavir Core.
Org. Lett. 2007, 9, 267-270.

5. D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, F. Sasse
Efficient one-pot synthesis of biologically active polysubstituted aromatic amines.
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7311–7317.

6. F. Arikan, J. Li, D. Menche
Diastereodivergent Aldol Reactions of Chiral Ethyl Ketones: Modular Access to (1,4)-syn
and -anti Polypropionates.
Org. Lett. 2008, 10, 3521-3524.


Wissenschaftlichen Vorträgen

Beiträge zur Totalsynthese von Archazolid: Synthese des Nordwest-Fragmentes
27. Tübingen-Göttinger gespräche zur Chemie von Mikroorganismen, Retzbach-Zellingen, 2006.


Poster Presentation

Chemie und Biologie der Archazolide
Hochschule trifft Industrie 27.-29. September 2007 in Berlin Postsdam.
Kurzfassung
Jun Li
Total Synthesis of Archazolid A and Studies Towards the Total Synthesis of Etnangien
Stichwörter: Archazolid A, Totalsynthese, Entschützung von Silylethern, Aminierung

Archazolid A ist ein potenter V-ATPase Inhibitor aus dem Myxobacerium Archangium
gephyra. Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine erste Totalsynthese von Archazolid A
realisiert. Die erfolgreiche Synthesestrategie zu diesem komplexen Polyketid beruht auf der
Verknüpfung von drei Bausteinen durch eine Aldolkondensation, eine Heck-Reaktion und
eine HWE-Makrocyclisierung. Sie verlief in insgesamt 20 Stufen und 4% Gesamtausbeute
(längste lineare Sequenz) und etablierte eindeutig die relative und absolute Konfiguration
dieses Naturstoffes. Eines der Hauptfragmente, die C14-C19 Untereinheit, wurde in einer
direkten Route in 10 Stufen und 54% Gesamtausbeute erhalten. Schlüsselmerkmale der
Synthese beinhalten eine optimierte Prozedur, um ein E-Vinyliodid herzustellen und eine
hochenantio- und diastereoselektive Abiko-Masamune anti Aldol Reaktion zum Aufbau der
C16 und C17 Stereozentren. In diesem Zusammhang wurde eine neuartige Methode zum
direkten Austausch des Abiko-Masamune Auxiliars durch verschiedene Nucleophile unter
Verwendung von iPrMgCl zur Carbonyl-Aktivierung entwickelt.
Etnangien ist ein makrocylisches Polyketid aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum.
Es zeigt antibiotische Aktivität gegen verschiedene Gram-positive Bakterien durch RNA-
Polymerase Inhibierung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der makrocylische Kern von
Etnangien erfolgreich aus drei Schlüsselbausteinen synthetisiert, die durch eine Ipc-Bor-
vermittelte Aldol-Reaktion, eine Yamaguchi Veresterung und eine hochgradig E-selektive
Heck Makrocyclisierung verknüpft wurden. Die Synthese verläuft in 18 Stufen und 27%
Gesamtausbeute (längste lineare Sequenz). Die C15-C23 Untereinheit wurde in 11 Stufen mit
37% Ausbeute erhalten. Bemerkenswerte Kennzeichen beinhalten eine Paterson anti-Aldol
Reaktion zum Aufbau der Stereozentren an C20/C21, ein optimiertes Protokoll für eine Wittig
®Reaktion, eine innovative TBS Schützungsmethode, die Protonenschwamm als Base
verwendet und eine hocheffiziente oxidative Diol-Spaltung durch Pb(OAc) . 4
Darüber hinaus wurde eine neue selektive Methode zur Entschützung von Silylethern
entwickelt, die die Verwendung von NaIO beinhaltet. Die milden nichtsauren und basischen 4
Bedingungen gestatten Anwendungen auch bei komplexen und säure- oder
basenempfindlichen Substraten.
Schließlich wurde eine effiziente Prozedur zur Synthese strukturell verschiedenartiger
diverser tertiärer Amine unter Verwendung eines Thioharnstoff-katalysierten direkten
reduktiven Aminierungsprotokolls entwickelt. Diese tertiären Amine erwiesen sich als potente
wachstumshemmende Verbindungen.
Abstract
Jun Li
Total Synthesis of Archazolid A and Studies Towards the Total Synthesis of Etnangien
Keywords: Archazolid A, total synthesis, sily ether deprotection, amination

Archazolid A is a potent V-ATPase inhibitor from the myxobacerium Archangium gephyra.
During this thesis a first total synthesis of archazolid A was accomplished. The successful
synthetic strategy for this complex polyketide involved coupling of three main building
blocks, which was achieved by an aldol condensation, a Heck-reaction and a HWE
macrocyclisation. In total, it proceeds in 20 steps and 4% overall yield (longest linear
sequence) and unequivocally establishes the relative and absolute configuration of this natural
product. One of the main fragments, the C14-C19 subunit was synthesized in 10 steps with
54% overall yield. Key features of the synthesis included an optimized procedure to prepare
an E-vinyliodide and a highly enantio- and diastereoselective Abiko-Masamune anti aldol
reaction for the construction of the C16 and C17 stereocentres. Within this context, a novel
method for a direct displacement of the Abiko-Masamune auxiliary by various nucleophiles
was established by using iPrMgCl for carbonyl activation.
Etnangien is a macrocyclic polyketide from the myxobacterium Sorangium cellulosum. It
shows antibiotic activity against various gram-positive bacteria by inhibition of RNA
polymerase. During this thesis the macrocyclic core of etnangien was successfully
synthesized from three key building blocks using a Ipc-boron-mediated aldol reaction, a
Yamaguchi esterification and highly E-selective Heck macrocyclization. It proceeds in 18
steps and 27% overall yield (longest linear sequence). The C15-C23 subunit was synthesized
in 11 steps and 37% yield. Notable features include a Paterson anti-aldol reaction to install
the stereocentres at C20/C21, an optimized Wittig reaction procedure, an innovative method
®of TBS protection by use of proton sponge as base and a highly efficient oxidative diol-
cleavage with Pb(OAc) . 4
Furthermore, a new selective method for deptrotection of silyl ethers was developed, which
involves use of NaIO . The mild nonacidic and -basic conditions enable applications to 4
complex and acid- or base-sensitive substrates.
Finally, an efficient procedure was developed to synthesize structurally diverse tertiary
amines by employing a thiourea-catalyzed direct reductive amination protocol. These tertiary
amines were shown to be potent antiproliferative agents.
Danksagung

Die vorliegende Arbeit wurde am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in
Braunschweig in der Abteilung Medizinische Chemie unter Anleitung von Prof. Dr. Dirk
Menche von Oktober 2005 bis Oktober 2008 angefertigt.

Mein besonderer Dank gilt meinem Betreuer, Prof. Dr. Dirk Menche, für diese interessante
Themenstellung, die zahlreichen Anregungen, die stetige Bereitschaft zur Diskussion der
Ergebnisse und Probleme. Die intensive Betreuung und materielle Unterstützung halfen sehr,
die vorliegende Arbeit zu vollenden.

Mein Dank gilt Prof. Dr. Markus Kalesse für die Aufnahme in seine Abteilung am
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig und für die Möglichkeit, am
Institut für Organische Chemie der Gottfried Wilhelm Leibniz Universität promovieren zu
können.

Mein Dank gilt