Affections neurométaboliques révélées à l’âge adulte

Fanny Mochel

Description

Au sein du groupe grandissant des maladies génétiques, les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont définies classiquement par une dysfonction d’enzymes, ou d’autres protéines, impliquées dans le métabolisme cellulaire. Cette définition a des implications en termes de stratégies diagnostiques et thérapeutiques propres aux MHM. Préalablement à la confirmation diagnostique par biologie moléculaire, le diagnostic de nombreuses MHM peut ainsi être orienté par des tests biochimiques, mettant en évidence l’accumulation ou le défaut de synthèse d’un métabolite ou bien permettant de mesurer l’activité d’une enzyme donnée. Certaines MHM sont également accessibles à des stratégies thérapeutiques telles que la stimulation enzymatique à l’aide de co-facteurs, l’enzymothérapie substitutive, le remplacement de certains métabolites indispensables ou l’inhibition de leur synthèse, ou encore des régimes diététiques spécifiques. Les MHM sont traditionnellement classées en :– maladies du métabolisme intermédiaire, comprenant les maladies d’intoxication – du fait de l’accumulation d’un métabolite toxique, telles que les anomalies du cycle de l’urée avec hyperammoniémie – et les maladies par déficit énergétique – telles que les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale ;– maladies des organelles dont les maladies lysosomales, les maladies peroxysomales et les déficits de glycosylation des protéines (congenital disorder of glycosylation [CDG]) ;

Sujets

• Neurologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Neurologie

Chapitre S14-P03-C28

Affections neurométaboliques révélées à l’âge adulte

F M ANNY OCHEL

Qu’est-ce qu’une maladie neurométabolique ?

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Au sein du groupe grandissant des maladies génétiques, les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont définies classiquement par une dysfonction d’enzymes, ou d’autres protéines, impliquées dans le métabo- lisme cellulaire. Cette définition a des implications en termes de stratégies diagnostiques et thérapeutiques propres aux MHM. Préalablement à la confirmation diagnostique par biologie moléculaire, le diagnostic de nombreuses MHM peut ainsi être orienté par des tests biochimiques, mettant en évidence l’accumulation ou le défaut de synthèse d’un méta- bolite ou bien permettant de mesurer l’activité d’une enzyme donnée. Certaines MHM sont également accessibles à des stratégies thérapeu- tiques telles que la stimulation enzymatique à l’aide de co-facteurs, l’enzy- mothérapie substitutive, le remplacement de certains métabolites indispensables ou l’inhibition de leur synthèse, ou encore des régimes dié- tétiques spécifiques. Les MHM sont traditionnellement classées en : – maladies du métabolisme intermédiaire, comprenant les maladies d’intoxication – du fait de l’accumulation d’un métabolite toxique, telles que les anomalies du cycle de l’urée avec hyperammoniémie – et les maladies par déficit énergétique – telles que les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale ; – maladies des organelles dont les maladies lysosomales, les maladies peroxysomales et les déficits de glycosylation des protéines (congenital disorder of glycosylation[CDG]) ; – et maladies des neurotransmetteurs et des métaux telles que les déficits de synthèse des mono-amines, les maladies de surcharge en fer (neurodegeneration with brain iron accumulationou bien la [NBIA]) maladie de Wilson. Cependant, cette vision historique des MHM est bousculée par la découverte récente de nouvelles entités neurogénétiques grâce à l’essor des techniques de séquençage haut débit ainsi que par une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les MHM. Ainsi, les maladies dites « d’intoxication » telles que les déficits du cycle de l’urée sont souvent associées à un déficit énergétique, notamment un déficit en créatine intracérébrale. À l’inverse, des méta- bolites toxiques tels que le monoxyde d’azote jouent peut-être un rôle dans des maladies par « déficit énergétique » telles que le syndrome MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like epi- sodes). D’autre part, le traditionnel groupe des maladies des organelles est progressivement démembré au profit d’une analyse par voies méta- boliques. Ainsi, le groupe nouvellement identifié des déficits de syn- thèse des phospholipides et des glycosphingolipides comprend plusieurs maladies de surcharge en fer (NBIA) [11]. La frontière entre maladies neurogénétiques et maladies neurométaboliques devient de plus en plus ténue chez l’adulte. Par exemple, des gènes mis en évi- dence dans des formes autosomiques dominantes d’atrophie optique

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(OPA1) ou des formes autosomiques récessives de paraparésie spas- tique (SPG7) sont à présent impliqués dans des maladies mitochon- driales de l’adulte comprenant neuropathie périphérique, ataxie cérébelleuse et ophtalmoplégie externe associés à des anomalies histo- pathologiques musculaires et des délétions multiples de l’ADN mito- chondrial [22]. Même s’il est important de garder en mémoire que certains outils biochimiques ciblent préférentiellement certaines classes de MHM (par exemple, l’ammoniémie dans les déficits du cycle de l’urée, ou la lactacidémie dans les déficits énergétiques mitochon- driaux) une approche visant à regrouper des partenaires métaboliques au sein de voies intracellulaires – telles que les protéines impliquées dans OPA1 et SPG7, toutes deux localisées au niveau de la membrane mitochondriale interne – semble aujourd’hui plus appropriée pour comprendre les maladies neurométaboliques de l’adulte. Aujourd’hui, avec les progrès du séquençage haut débit, on dénombre plus de 1 100 MHM regroupées en 130 catégories organisées selon les voies métaboliques et les organelles [6]. Afin d’aider le clinicien à se repé- rer parmi cette complexité biochimique, nous avons proposé une classi- fication simplifiée regroupant six catégories basée sur les mécanismes des MHM et leurs phénotypes [17]. Ainsi, on distingue : – les maladies liées aux petites molécules, pour lesquelles des bio- marqueurs existent souvent, et qui sont divisées en : • MHM par accumulation de petites molécules ; elles sont souvent traitables et doivent être systématiquement recherchées ; • MHM par déficit en petites molécules, du fait d’un défaut de syn- thèse ou de transport de molécules essentielles ; – les maladies liées aux molécules complexes, ces molécules sont peu diffusibles et on distingue : • les MHM par accumulation de molécules complexes (par exemple glycogène, sphingolipides), dont plusieurs sont traitables ; • les MHM par déficit en molécules complexes, du fait d’un défaut de synthèse ou de recyclage de ces molécules ; ces maladies ont peu de biomarqueurs et sont peu traitables ; – les maladies liées au métabolisme énergétique, qui comprennent des déficits de transporteurs de molécules énergétiques ainsi que des déficits énergétiques cytoplasmiques ou mitochondriaux.

Quelles sont les outils ?

Les premiers éléments permettant d’évoquer une maladie neuro- métabolique chez l’adulte sont cliniques. Ainsi, comme toute maladie génétique, l’existence d’antécédents familiaux peut orienter la recherche vers une MHM : par exemple, la notion de comas inexpli- qués chez des hommes orientant vers un déficit en ornithine trans- carbamylase ; ou bien la présence de migraines invalidantes et/ou de diabètes insulino-dépendants chez les mères de patients présentant des tableaux neurologiques complexes orientant vers des maladies de l’ADN mitochondrial. D’autre part, des éléments de l’histoire de la maladie sont particulièrement évocateurs de MHM, en particulier: un début des symptômes dans l’enfance ; l’apparition des symptômes en contexte de stress métabolique (infection, anesthésie, traumatisme, jeûne prolongé) et qui évoque une maladie du métabolisme intermé- diaire ; une aggravation des symptômes à l’effort suggérant un déficit en transporteur intracérébral du glucose GLUT1 ; ou l’association de symptômes neurologiques avec des manifestations digestives observée