Anémies hémolytiques

Gerard Socié, Régis Peffaut de Latour, Flore Sicre de Fontbrune, Robert Garnier, Paul Coppo, Michel Leporrier, Serge Pissard, Isabelle Thuret, Dora Bachir, Corinne Guitton

Description

Anémies hémolytiques par anomalies de la membrane érythrocytaireLa membrane érythrocytaire est constituée d’une bicouche lipidique, traversée par des protéines transmembranaires et d’un squelette protéique, assemblage de protéines entrelacées, tapissant la face interne de la bicouche et lui conférant ses propriétés remarquables de déformabilité et de résistance mécanique.Syndromes thalassémiques et drépanocytairesIl existe deux types d’anomalies des chaînes protéiques de l’hémoglobine : les défauts quantitatifs ou syndromes thalassémiques et les anomalies qualitatives dont le principal exemple est la drépanocytose.Anémies hémolytiques par déficit enzymatiqueAu terme de sa maturation, le globule rouge est libéré dans la circulation où sa durée de vie est de 120 jours. Cette longévité contraste avec le métabolisme restreint dont il dispose pour répondre aux contraintes multiples auxquelles il est soumis (Figure S04-P03-C03-2).Anémies hémolytiques auto-immunesLes anémies hémolytiques auto-immunes résultent d’un conflit entre un anticorps produit par le sujet lui-même contre un antigène de ses propres hématies. Selon cette définition, se trouvent exclues de ce chapitre les hémolyses de mécanisme immuno-allergique (voir Chapitre S04-P03-C04) et par allo-immunisation transfusionnelle (voir Chapitre S04-P05-C01) ou foetomaternelle (voir Section S28).Micro-angiopathies thrombotiquesLe terme de micro-angiopathie thrombotique (MAT) regroupe des syndromes caractérisés par l’association d’une anémie hémolytique mécanique (dont témoigne la présence de schizocytes sur le frottis sanguin), d’une thrombopénie de consommation et de défaillances d’organe de sévérité variable résultant de microthrombi obstruant la lumière des capillaires et des artérioles de la microcirculation. Ces syndromes sont des affections graves engageant le pronostic vital. Il est donc impérieux de savoir les reconnaître rapidement afin d’entreprendre en urgence un traitement adapté.Anémies hémolytiques toxiquesLes anémies hémolytiques produites par des substances étrangères à l’organisme ne se distinguent guère, dans leurs manifestations, de celles d’autres causes : comme les autres, ce sont des anémies régénératives (réticulocytose), avec une hyperbilirubinémie et une chute de la concentration sérique d’haptoglobine ; une cyanose traduisant une sulfhémoglobinémie ou, plus souvent, une méthémoglobinémie concomitante peuvent être observées, à l’occasion des épisodes aigus,lorsque l’hémolyse est imputable à un agent oxydant.Hémoglobinurie paroxystique nocturneL’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une affection rare et sévère, caractérisée par une anémie hémolytique corpusculaire intravasculaire acquise, un risque très élevé de thrombose et une hypoplasie médullaire plus ou moins marquée.

Sujets

• Hématologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 1
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S04P03C03 Anémies hémolytiques

Anémies hémolytiques par anomalies de la membrane érythrocytaire

C G ORINNE UITTON

03 03C 04P S

03 C 03 P 4 S0

La membrane érythrocytaire est constituée d’une bicouche lipi dique, traversée par des protéines transmembranaires et d’un squelette protéique, assemblage de protéines entrelacées, tapissant la face interne de la bicouche et lui conférant ses propriétés remarquables de déforma bilité et de résistance mécanique (Figure S04P03C031).

Bande 3

Ankyrine

Spectrineβ

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Spectrineα Figure S04P03C031

Bande 3

Glyco phorine A

4.1R 4.9 Tropomyosine 4.1R

Glyco phorine C

P55

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Schéma simplifié de la membrane érythrocytaire.

Les anémies hémolytiques dues à une anomalie de la membrane se divisent en trois principales entités : – la sphérocytose héréditaire, résultant de la perte des interactions verticales entre le cytosquelette et la bicouche lipidique ; – l’elliptocytose héréditaire (et sa forme aggravée, la pyropoïkilocy tose héréditaire), résultant de la perte des interactions horizontales entre le cytosquelette et la bicouche lipidique ; – les stomatocytoses héréditaires, dues à une anomalie de la perméa bilité membranaire aux cations [3].

Sphérocytose héréditaire

La sphérocytose héréditaire, appelée aussi maladie de Minkowski Chauffard, est la maladie constitutionnelle du globule rouge la plus fréquente en Europe du Nord et en Amérique du Nord avec une inci dence de 1/5 000, voire 1/2 000 naissances.

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Données biochimiques et génétiques

La sphérocytose héréditaire est secondaire à un déficit quantitatif ou qualitatif de certaines protéines de membrane : l’ankyrine, la bande 3, la spectrine et la protéine 4.2 [1, 2]. Quelle que soit la protéine respon sable, son déficit aboutit à une déstabilisation de la bicouche lipidique, avec comme conséquence une perte de matériel membranaire sous forme de microvésicules, une diminution de la surface du globule rouge avec sphérisation et une déshydratation cellulaire, signes constamment retrouvés dans la sphérocytose héréditaire. Ces hématies fragilisées ont une diminution de leur résistance osmotique et de leur déformabilité et sont séquestrées puis détruites dans la microcirculation splénique. Le mode de transmission est dominant dans 75 % des cas. Cinq gènes, au moins, sont susceptibles de porter des mutations responsables. Il s’agit, par ordre de fréquence décroissante, des gènes :ANK11, codant l’ankyrine 1 (50 % des cas) ;SLC4A13,, codant la bande échangeur des anions ;SPTB, codant la chaîneβde la spectrine ; EPB42, codant la protéine 4.2 ;SPTA1, codant la chaîneαde la spec trine. Dans 25 % des cas, il n’y a pas d’histoire familiale de sphérocytose héréditaire. Les mutations de novo concernent essentiellement les gènes ANK1etSPTB[3].

Diagnostic clinique La sphérocytose héréditaire se manifeste par une anémie régénéra tive de gravité très variable selon les individus. Classiquement, on dis tingue des formes : – asymptomatiques : taux d’hémoglobine et de réticulocytes nor maux pour l’âge ; – minimes : taux d’hémoglobine entre 11 et 15 g/dl et de réticulo cytes entre 3 et 6 % ; – modérées : taux d’hémoglobine entre 8 et 11 g/dl et de réticulo cytes > 6 %, représentant la majorité des patients avec environ 60 % des malades ; – sévères : taux d’hémoglobine entre 6 et 8 g/dl et de réticulocytes > 10 % [2]. Une splénomégalie de taille variable et un ictère peuvent être présents. Certaines complications peuvent être révélatrices ou survenir au cours de l’évolution comme une infection virale par le parvovirus B19 évoquée en cas d’accentuation brutale de l’anémie et devant son carac tère arégénératif, ou encore une lithiase vésiculaire ou une cholangite. La lithiase apparaît classiquement entre 5 et 15 ans et l’existence d’un syndrome de Gilbert accroît ce risque de calculs biliaires. Chez le nouveauné atteint, le taux d’hémoglobine est généralement normal à la naissance associé à une forte réticulocytose initiale, mais diminue rapidement au cours des quatre premières semaines de vie, témoignant de l’érythropoïèse peu efficace chez le très jeune nourris son, et pouvant rendre nécessaire une transfusion. Un ictère précoce dès le deuxième jour de vie est présent chez la plupart des enfants.

Diagnostic biologique

L’analyse de la numération révèle habituellement une augmentation de la réticulocytose avec ou sans anémie (hémolyse compensée). L’étude des indices érythrocytaires fournis par la plupart des automates actuels donne une première approche diagnostique : – la présence d’un excès de cellules hyperdenses, reflet de la déshy dratation cellulaire (valeur normale < 4 %) constitue un premier test

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Hématologie

rapide de dépistage ; en l’absence de cellules hyperdenses, un diagnos tic de sphérocytose est peu probable ; – la diminution du volume réticulocytaire (VCMr) audessous de 100 fl (valeur normale chez l’adulte : 111,17+6,37 fl [femtolitre]) est d’un grand apport diagnostique ; à l’inverse un VCMr élevé (> 115 fl) est un argument contre le diagnostic ; – une CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglo bine) supérieure à 36 g/dl est aussi une indication [3]. Sur le frottis sanguin, la présence de sphérocytes est habituelle, mais ils peuvent être peu nombreux voire absents. Ainsi, devant une hémolyse, l’association d’un antécédent familial, d’une CCMH supé rieure à 36 g/dl, de plus de 4 % de cellules hyperdenses et des sphéro cytes sur la lame pourraitelle suffire à porter le diagnostic [2]. L’augmentation de la bilirubine à prédominance libre, associée à un effondrement de l’haptoglobine, témoigne de l’hémolyse excessive. Les tests plus spécifiques d’hémolyse (étude de la résistance osmo tique, Pinktest, test d’hémolyse en milieu glycérolé et acidifié (AGLT pouracidified glycerol lysis test) et le test de cryohémolyse) mettent en évidence la diminution du rapport surface/volume des globules rouges dans la sphérocytose héréditaire. Ils nécessitent tous les quatre un prélèvement frais et certains d’entre eux sont peu sen sibles et/ou spécifiques [1]. Le test de référence est l’ektacytométrie en gradient osmolaire qui permet de faire le diagnostic de tous les cas [4]. Par ailleurs, chaque anomalie constitutionnelle de la membrane érythrocytaire donnant une courbe spécifique à l’ektacy tométrie, ces profils permettent de distinguer aisément la sphérocy tose des elliptocytoses héréditaires et des stomatocytoses. Seuls certains cas de dysérythropoïèses congénitales de type II et les ané mies hémolytiques autoimmunes (AHAI) peuvent reproduire une courbe similaire en ektacytométrie : pour cette raison, il faut s’assu rer de la négativité du test de Coombs direct. Cependant les appa reils d’ektacytométrie sont peu répandus. Cet examen exige des conditions de prélèvement et d’acheminement particuliers. Actuel lement la cytométrie en flux après marquage des globules rouges avec l’éosine5maléimide (test EMA) a une bonne sensibilité (93 %). Cette technique est facile, ne requiert qu’une très faible quantité de sang et peut être différée de plusieurs jours. En combi nant les tests EMA et AGLT, on atteint une sensibilité de 100 % pour le dépistage de la sphérocytose héréditaire [1]. Enfin, l’électro phorèse des protéines membranaires en SDSPAGE (sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis), technique délicate réservée à des laboratoires spécialisés, permet d’identifier la protéine membranaire déficitaire et soupçonner le gène responsable dans environ 60 % des cas. L’identification précise d’une mutation en biologie moléculaire n’est réalisée que de façon exceptionnelle.

Traitement

Le traitement repose sur une supplémentation en folates dans les formes sévères et modérées et des transfusions à la demande. Durant les premiers mois de vie, un traitement par érythropoïétine recombi nante pourrait limiter, voire éviter les transfusions [2]. La rate constituant le site de destruction privilégié des sphérocytes, la splénectomie réduit l’hémolyse en excès, avec une augmentation franche de la durée de vie des globules rouges. L’indication de la splé nectomie dépend de l’importance de l’anémie et de sa tolérance cli nique [2]. Cette intervention entraîne un risque infectieux qui persiste toute la vie, mais est particulièrement élevé chez les jeunes enfants âgés de moins de 5 ans et lors de la première année suivant la splénectomie (voirChapitre S04P02C12). Elle doit toujours être associée à une vaccination antipneumococcique et une antibiothérapie prophylac tique. La splénectomie augmenterait également la survenue d’acci dents thromboemboliques à long terme. Une splénectomie partielle ou subtotale peut être proposée chez le très jeune enfant porteur d’une

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forme sévère car elle permet de diminuer l’hémolyse (à un degré moindre cependant qu’une splénectomie totale) et probablement de préserver la fonction splénique [2].

Elliptocytose héréditaire

L’elliptocytose héréditaire est caractérisée par la présence de globules rouges elliptiques sur le frottis. Elle est observée dans toutes les popu lations mais sa fréquence est particulièrement élevée dans certaines régions d’Afrique équatoriale, pouvant atteindre 2 % de la population (elle confère une relative résistance au paludisme).

Données biochimiques et génétiques L’elliptocytose est transmise selon un mode autosomique dominant. Elle résulte de mutations entraînant une altération d’une des protéines qui interviennent dans les interactions horizontales entre le cytosque lette et la bicouche lipidique, avec par ordre de fréquence décroissante la chaîneαde la spectrine (gèneSPTA1), la chaîneβde la spectrine (gèneSPTB) et la protéine 4.1 (gèneEPB41) [3]. Le cytosquelette ainsi fragilisé perd de son élasticité et, dans les formes sévères, on assiste à la rupture des mailles, aboutissant à une fragmentation cellulaire (poïki locytose).

Diagnostic clinique

Les manifestations cliniques de l’elliptocytose sont variables, allant de formes totalement asymptomatiques à des formes avec hémolyse sévère nécessitant des transfusions itératives voire un aspect d’hydrops fœtalis. Les patients ont majoritairement une forme silencieuse de découverte fortuite lors de l’examen du frottis sanguin. Les formes symptomatiques (10 % des cas) résultent le plus souvent d’une mutation homozygote ou double hétérozygote composite. Ces formes sévères s’expriment dès la période néonatale et sont caractérisées par une poïkilocytose. Un ictère peut être présent dès la naissance et une splénomégalie se constituer au fil des ans.

Diagnostic biologique

Il existe une hémolyse compensée avec une hyperréticulocytose souvent modeste voire absente, et un taux bas d’haptoglobine peut être le seul témoin de l’hémolyse excessive. Le diagnostic biologique est fondé sur l’examen du frottis révélant la présence de nombreux ellip tocytes. Dans les formes sévères, le frottis montre une poïkilocytose, avec des schizocytes, microcytes, sphérocytes, elliptocytes et micro elliptocytes. Les automates montrent une population érythrocytaire très microcytaire avec souvent un double pic sur l’histogramme de répartition des volumes corpusculaires. On distingue trois formes de poïkilocytose héréditaire : – lapoïkilocytose transitoire de la prime enfance, correspondant à une forme hétérozygote simple avec un début hématologique bruyant et une évolution spontanément favorable en 6 à 18 mois, la fragmenta tion cellulaire initiale s’amenuisant au fil du temps pour laisser la place à une elliptocytose classique ; – la poïkilocytose des états homozyotes, tranfusiondépendante, au long cours ; – lapoïkilocytose des états hétérozygotes composites, caractérisée par l’association d’une mutation elliptocytogène située sur le gène alpha de EH la spectrine (alpha) hérité d’un parent et un polymorphisme particulier LELY appelé alpha situé en trans responsable d’une diminution de 50 % de la synthèse des chaînesαde la spectrine hérité du second parent [3]. L’étude en biologie moléculaire des parents pour le polymorphisme LELY alpha peut être effectuée par certaines équipes spécialisées. L’ektacy tométrie en gradient osmolaire montre une courbe caractéristique de forme trapézoïdale pour l’elliptocytose et aplatie pour la poïkilocytose.

Traitement Dans les formes sévères de poïkilocytose persistante, la splénectomie est indiquée, associée à une vaccination antipneumoccocique et une antibiothérapie prophylactique. La splénectomie partielle ou subtotale dans ce contexte est souvent inefficace.

Stomatocytose héréditaire

Les stomatocytoses héréditaires regroupent un ensemble d’anémies hémolytiques, secondaires à une anomalie de la perméabilité + + membranaire érythrocytaire aux cations K et Na , qui aboutit à un défaut de régulation du volume érythrocytaire, et entraîne une dimi nution de la résistance osmotique mais sans altération de la déforma bilité du globule rouge. Les stomatocytoses ont été initialement identifiées par la présence sur le frottis sanguin de stomatocytes, glo bules rouges avec une barre claire en forme de bouche (stoma) rem plaçant la dépression circulaire caractérisant les érythrocytes normaux. On distingue deux grandes catégories de stomatocytoses, l’une s’accompagnant d’une hyperhydratation des hématies et l’autre d’une déshydratation des globules rouges. Le diagnostic de stomato cytose héréditaire est fait par l’ektacytométrie en gradient osmolaire, chaque type de stomatocytose présentant une courbe caractéristique, associée à l’étude du frottis [1].

Stomatocytose héréditaire avec hématies hyperhydratées (OHSt) Cette forme est très rare, avec moins d’une vingtaine de familles décrites dans la littérature. La transmission est majoritairement autoso mique dominante mais des mutations de novo existent. Le tableau hématologique est celui d’une anémie hémolytique plus ou moins com pensée avec une macrocytose notable (VGM de l’ordre de 130 fl) et une hypochromie (CCMH entre 24 et 30 %). Le nombre de stomatocytes est élevé sur le frottis. L’électrophorèse des protéines membranaires éry throcytaires révèle une réduction très marquée voire une absence de la stomatine. Mais cette absence de stomatine n’est pas le mécanisme pri mitif de l’OHSt, son gène n’est pas muté. La splénectomie, outre une efficacité modeste, entraîne des complications thrombotiques quasi constantes et n’est pas recommandée.

Stomatocytose héréditaire avec hématies déshydratées (DHSt) La DHSt, appelée aussi xérocytose, est la forme la plus fréquente des stomatocytoses avec une incidence de 1/50 000 naissances. Sa transmission est majoritairement autosomique dominante mais des mutations de novo existent. On distingue une forme simple corres pondant à une DHSt isolée et une forme pléiotropique associant DHSt et/ou pseudohyperkaliémie et/ou œdèmes inexpliqués en période anténatale et néonatale. La combinaison de ces différentes manifestations peut être hétérogène au sein d’une même famille. Les épanchements séreux peuvent mettre en jeu le pronostic vital du fœtus, et leur importance n’est pas secondaire au degré d’anémie. Ces œdèmes s’amendent spontanément en quelques jours à quelques mois après la naissance. L’hémolyse dans les DHSt est habituellement bien compensée avec 9 une réticulocytose élevée (300 à 400×10 /l) et l’anémie peu sévère voire absente. Il peut exister une splénomégalie modérée et un ictère peu intense. L’analyse du frottis sanguin montre la présence de stoma tocytes en règle peu nombreux (< 10 %). La courbe d’ektacytométrie est typique et l’électrophorèse des protéines membranaires érythrocy taire ne décèle aucune anomalie. Récemment, le principal gène de la DHSt a été identifié :PIEZO1code un canal ionique mécanosensible [5]. L’évolution est dominée par une surcharge en fer en l’absence de

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toute transfusion, de mécanisme peu clair et pouvant apparaître dès l’âge de 20 à 30 ans. La splénectomie est contreindiquée car entraî nant des complications thromboemboliques.

Autres anomalies de la membrane érythrocytaire

Ovalocytose du SudEst asiatique

Il s’agit d’un trait asymptomatique à l’état hétérozygote, très répandu dans une région s’étendant de la Thaïlande à la Mélanésie. Il se caractérise par la présence de stomatoovalocytes sur le frottis sans autre anomalie hématologique, avec une perte totale de déformabilité élastique à l’ektacytométrie. Il est secondaire à une délétion sur la bande 3 [3]. Un seul cas d’ovalocytose homozygote est connu, cette situation étant probablement habituellement létale.

Acanthocytose

L’acanthocytose (déformation des hématies en feuilles d’acanthe) se produit en présence d’une accumulation membranaire de cholestérol non estérifié ou de sphingomyéline. Cet aspect peut être observé lors de cirrhoses sévères ou de pancréatites et dans des syndromes hérédi taires neurologiques associés à une hémolyse tels que le syndrome de McLeod, la choréoacanthocytose, l’abêtalipoprotéinémie (maladie de BassenKornzweig).

Syndromes thalassémiques et drépanocytaires

D ORA B ACHIR ET I SABELLE T HURET

Il existe deux types d’anomalies des chaînes protéiques de l’hémoglo bine : les défauts quantitatifs ou syndromes thalassémiques et les ano malies qualitatives dont le principal exemple est la drépanocytose.

Thalassémies

Rappels sur l’hémoglobine, définitions et distribution géographique

L’hémoglobine fœtale (HbF), majoritaire pendant la vie fœtale, est composée de deux chaînesαet deux chaînesγ(α 2 γ 2 ). Elle diminue au cours des premiers mois de vie, remplacée par l’hémoglobine adulte (HbA) comportant deux chaînesαet deux chaînesβ(α 2 β 2 ) et une fraction mineure (HbA 2 ) faite de l’assemblage de deux chaînesαet deux chaînesδ. L’HbA constitue 97 à 98 % des hémoglobines de l’adulte et l’HbA 2 (α 2 δ 2 ) 2 à 3 %. Les thalassémies se définissent par une baisse de synthèse de l’une des chaînes de globine, les formes majeures entraînant des anémies très sévères. Lesβthalassémies (chaîneβdéficiente) sont répandues du bassin méditerranéen (Corse, Italie, Sardaigne, Grèce, Turquie, Afrique du Nord) au SudEst asia tique. Elles sont présentes en France et en Europe du Nord, principa lement liées à l’histoire des migrations de populations. Le nombre estimé de patients présentant une forme majeure ou intermédiaire rési dant en France (registre national) est de 610 en 2015 avec une dizaine de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. L’hémoglobine E (HbE), variant structural de la chaîneβglobine dont la production est diminuée, est extrêmement répandue en Asie du SudEst. Elle est res

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