Arthropathies inflammatoires diverses de cause obscure

Berthelot Jean-Marie

Description

Causes « obscures » ou « discrètes » ?La génétique ne peut tout expliquerMalgré l’ancienneté de leurs descriptions, les mécanismes de certaines pathologies articulaires restent encore bien « obscurs » (ce qui ne veut pas dire que la pathogénie des polyarthrites rhumatoïdes et spondylarthrites soit parfaitement claire !). Tel est encore le cas pour les pseudo-polyarthrites rhizoméliques (PPR), la maladie de Still de l’adulte, et deux variétés de rhumatismes intermittents : le rhumatisme palindromique, et l’hydarthrose intermittente, qui seront traitées dans ce chapitre.

Sujets

• Rhumatologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 1
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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Rhumatologie

Chapitre S23P02C05

Arthropathies inflammatoires diverses de cause obscure

J EAN -M ARIE B ER THELOT

Causes « obscures » ou « discrètes » ?

La génétique ne peut tout expliquer

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5 0 -C 02 -P 3 S2

Malgré l’ancienneté de leurs descriptions, les mécanismes de cer- taines pathologies articulaires restent encore bien « obscurs » (ce qui ne veut pas dire que la pathogénie des polyarthrites rhumatoïdes et spondylarthrites soit parfaitement claire !). Tel est encore le cas pour les pseudo-polyarthrites rhizoméliques (PPR), la maladie de Still de l’adulte, et deux variétés de rhumatismes intermittents : le rhumatisme palindromique, et l’hydarthrose intermittente, qui seront traitées dans ce chapitre. Les espoirs des années 190-90 que l’étude des seuls gènes humains allait rendre la pathogénie des affections rhumatismales lumineuse n’ont pour l’instant pas été confortés. Les principales exceptions à ce sujet sont les syndromes auto-inflammatoires : l’identification des mutations des gènes de la pyrine (dans la fièvre méditerranéenne fami- liale) et de la cryopyrine (dans les syndromes de Muckle-Wells et CINCA) a en effet conduit à la découverte des inflammasomes. Cette découverte a éclairé la pathogénie d’un nombre croissant d’autres pathologies (syndrome PAPA, etc.) liées à des anomalies de gènes codant pour des molécules modulant le fonctionnement de l’inflam- masome, et/ou de l’immunité innée en général. Cette avancée a été d’autant plus remarquable qu’elle s’est doublée de solutions théra- peutiques encore inespérées quelques années plus tôt, comme le blo- cage de l’interleukine-1 dans les cryopyrinopathies. Toutefois, même dans ces pathologies monogéniques, la physiopathologie reste encore imparfaitement comprise puisque des facteurs d’environnement, dont l’étude est encore plus difficile que celle des gènes humains, inter- viennent pour moduler les poussées de ces syndromes auto-inflamma- toires, en particulier des agents infectieux. Bien que n’ayant pas élucidé en intégralité les mécanismes des rhumatismes inflammatoires en s’intéressant seulement au génome humain, les progrès en génétique ont tout de même beaucoup fait avancer la réflexion sur la pathogénie de ces affections : d’une part, en mettant en évidence que, plus que des mutations uniques, c’était la conjonction de nombreux polymor- phismes de molécules participant à la réponse immune qui faisait le lit des pathologies dysimmunitaires (qui sont donc plus des syndromes polygéniques que des maladies) ; d’autre part, en démontrant que beaucoup de ces variants étaient partagés par plusieurs syndromes dysimmunitaires, ceci expliquant à la fois la fréquence des chevau- chements entre ces syndromes à l’échelon individuel, et leur regrou- pement au sein de fratries à l’échelon familial ; enfin, ces découvertes ont remis au centre de la réflexion le rôle de l’immunité innée, qui pourrait pour la plupart des pathologies dysimmunitaires avoir un rôle premier au double sens du terme : une réponse inadaptée de cette immunité innée (macrophages, polynucléaires, lymphocytes NK), en

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particulier à certains agents infectieux de l’environnement, pourrait être en effet le mécanisme central de beaucoup d’affections que l’on attribuait jusque-là à une réaction exagérée de la réponse immune adaptative (lymphocytes T et B). Le défaut de clairance de ces virus ou bactéries (des commensaux aux pathogènes avérés) induit secondaire- ment une sur-réponse des lymphocytes T et B avec parfois une rupture de tolérance de ceux-ci, mais cette auto-immunité T et/ou B, bien que délétère, pourrait n’être parfois qu’un épiphénomène d’aval aux provo- cations répétées ou prolongées de ces pathogènes, les réponses exces- sives à ceux-ci pouvant suffire à l’apparition des signes cliniques indépendamment des réactions auto-immunes (comme dans les arthrites réactionnelles).

Facteurs environnementaux

Des facteurs d’environnement, dont infectieux, interviennent presque certainement dans l’induction ou la modulation des patho- logies rhumatismales. L’étude des gènes humains ne pouvant sans doute expliquer qu’une part mineure de la pathogénie de ces pathologies, comme confirmé par les études portant sur les jumeaux monozygotes et dizygotes, les espoirs se tournent désormais vers les progrès faits dans l’étude de l’épigénétique (modulation de l’expression des gènes par l’environ- nement, et/ou par des mécanismes endogènes comme les iRNAs), et surtout par celle de pathogènes « silencieux », grâce encore aux pro- grès de la génétique. Le paradigme séculaire qu’un germe ne pouvait jouer un rôle significatif que si l’on pouvait le cultiver ex-vivo a en effet été remis en question par la découverte que la très grande majo- rité des bactéries anaérobies présentes dans la lumière (ou le mucus) des muqueuses, bien que non-cultivables, remplissaient néanmoins des fonctions vitales, en particulier celles du microbiote intestinal. Ces bactéries non-cultivables et donc « non-vues », dont la diversité extrême n’a pu être détaillée que par l’étude des ARN bactériens, sont en effet non seulement nécessaires à l’absorption des aliments dans l’intestin, mais jouent aussi un rôle majeur d’éducateurs de notre réponse immune adaptative. Certaines d’entre elles (les symbiontes) font même quasiment partie de notre « Soi » immunologique (à la dif- férence des pathobiontes, moinsdomestiquées, qui peuvent parfois rede- venir pathogènes). Par ailleurs, de nombreux arguments existent désormais pour suggérer que certains germes pourraient, même sans se répliquer (bactéries défectueuses et/ou dormantes), par leur seule présence au sein du cytoplasme de certaines cellules, en particulier les cellules de la réponse immune, induire des réponses inappropriées de celles-ci, du fait dustress cellulaireinduit par la présence à l’état latent de ces éléments étrangers. L’étude de la manière dont ces pathogènes ont le culot d’aller se « jeter dans la gueule du loup » pour mieux pro- fiter de la réponse immune au lieu d’être éradiqués par celle-ci est devenu une branche spécifique de l’immunologie, a fortiori depuis l’exemple édifiant du virus VIH (qui a pour cellule hôte les lympho- cytes TCD4). Le rôle de ces facteurs d’environnement, dont infec- tieux, va être dans les décennies à venir sans doute aussi passionnant pour le fondamentaliste que parfois aussi désespérant pour le clinicien et l’épidémiologiste. Il est en effet tout à fait possible qu’à la diversité des terrains génétiques pouvant faciliter la survenue de telle ou telle pathologie dysimmunitaire, se combine une diversité encore plus grande de stimuli pouvant induire puis entretenir ces affections.