Cancer bronchique à petites cellules

Benoît Roch, Jean Louis Pujol

Description

Parmi l’ensemble des cancers du poumon, le cancer bronchique à petites cellules (CPC) est une préoccupation majeure pour les cliniciens, car les progrès réalisés durant les 30 dernières années sont très lents. Avec une médiane de survie de l’ordre de 10 mois pour les formes étendues et une survie à deux ans de l’ordre de 25 à 30 mois pour les formes limitées, le pronostic du CPC représente un défi oncologique majeur, qui lui vaut d’être qualifié aux États-Unis par le National Cancer Institute de « cancer récalcitrant » au même titre que le cancer du pancréas.Si l’on tient compte des projections de l’INCa (Institut National du Cancer) faisant état, en France, de 49 109 nouveaux cas de cancer du poumon en 2018 (31 231 hommes et 15 132 femmes [13], il y aurait environ 6 954 patients atteints de CPC en 2018. Le CPC est donc à la fois un fait épidémiologique majeur et un défi scientifique.

Sujets

• Pneumologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Chapitre S22-P03-C02 Cancer bronchique à petites cellules

J -L P B R EAN OUIS UJOL ET ENOÎT OCH

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02 -C 03 -P 2 2 S

Parmi l’ensemble des cancers du poumon, le cancer bronchique à petites cellules (CPC) est une préoccupation majeure pour les clini- ciens, car les progrès réalisés durant les 30 dernières années sont très lents. Avec une médiane de survie de l’ordre de 10 mois pour les formes étendues et une survie à deux ans de l’ordre de 25 à 30 mois pour les formes limitées, le pronostic du CPC représente un défi onco- logique majeur, qui lui vaut d’être qualifié aux États-Unis par le Natio- nal Cancer Institute de « cancer récalcitrant » au même titre que le cancer du pancréas. Si l’on tient compte des projections de l’INCa (Institut National du Cancer) faisant état, en France, de 49 109 nouveaux cas de cancer du poumon en 2018 (31 231 hommes et 15 132 femmes [13], il y aurait environ 6 954 patients atteints de CPC en 2018. Le CPC est donc à la fois un fait épidémiologique majeur et un défi scientifique.

Problématique

Le CPC est très sensible à l’association du Cisplatine et de l’Éto- poside ; cela est connu depuis trois décennies et constitue l’épine dorsale du traitement quelles que soient les autres modalités qui lui sont asso- ciées. Cependant, après un délai de quelques mois, la maladie réapparaît presque invariablement et est devenue le plus souvent réfractaire. Dire qu’il faut changer de paradigme est un euphémisme. Notre chapitre ne prétend ni détenir la solution, ni viser à l’exhaustivité mais les dernières années ont vu s’accélérer des approches alternatives, au premier rang desquelles l’immunochimiothérapie. Il est temps de les recenser.

Oncogenèse

Un pas important dans la compréhension de ce qui confère au CPC son classement en « cancer récalcitrant » a été fait par l’analyse exhaustive des anomalies génomiques somatiques de 110 CPC [10]. La première observation était le taux extrêmement élevé de mutations des CPC, avec une médiane de 8,6 mutations ponctuelles non syno- nymes par million de bases. Il s’agissait surtout de transversions C:G>A:T, ce qui n’est pas surprenant puisque ce cancer est fortement lié au tabagisme. Dans environ la moitié des cas, l’analyse de la sous-clonalité des mutations détectées était possible : elle apparaissait trois fois moins importante qu’elle ne l’est pour les adénocarcinomes pulmonaires. Qui plus est, la corrélation entre le stade et l’hétéroclonalité, telle qu’observée pour les adénocarcinomes, n’était pas vérifiée pour les CPC. Ceci confirme les différences fondamentales en termes de carcinogenèse entre ces deux maladies. Dans le détail, les gènes les plus fréquemment mutés étaient : TP53 et RB1, KIAA1211 et COL22A1, ainsi que RGS7 et FPR1. À ces

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mutations venaient s’ajouter la très fréquente inactivation de la voie NOTCH, retrouvée dans un quart des cas testés, et tout particulière- ment de NOTCH1. Le point essentiel à retenir pour comprendre la carcinogénèse des CPC, c’est l’importance de l’inactivation de TP53 et RB1. Cette double inactivation de gènes suppresseurs de tumeur n’est pas seule- ment ubiquitaire, elle est indispensable à l’émergence du phénotype neuroendocrine. Deux prélèvements mis à part, l’ensemble des tumeurs testées portaient une inactivation biallélique et simultanée de TP53 et de RB1, essentiellement des mutations ponctuelles pour TP53 et des réarrangements plus complexes pour RB1. Pour les deux tumeurs restantes, TP53 était inactivé de façon isolée mais associée à une surexpression de CCND1, dont le gène code pour la cycline D1, laquelle rend silencieux RB1, ce qui revient à une inactivation de RB1 par un autre biais. Ces deux cas particuliers présentaient des signes nets de chromothripsie [10]. Par conséquent, il n’y a pas de possibilité d’observer un CPC sans inactivation de ces deux voies. L’autre point essentiel tient à l’amplification des gènes de la famille MYC : MYCL1, MYCN et MYC, amplification cruciale puisqu’elle empêche le contrôle du passage de la phases G2 à la phase M, nécessaire à la poursuite du cycle cellulaire comme nous le détaillerons plus bas.

Signes

Outre les formes classiquement décrites, comme les syndromes médiastinaux, avec notamment le syndrome cave supérieur, les syn- dromes métastatiques et les syndromes paranéoplasiques divers, l’accent mérite d’être porté sur les syndromes paranéoplasiques liés à la synthèse d’anticorps anti-onconeuraux. La caractérisation complète de ces anti- corps nécessite que soient simultanément démontrées : – la réactivité immunohistochimique de l’anticorps à caractériser avec l’antigène cible autant dans les tissus neuro-ectodermiques que sur les cellules tumorales ; – et la caractérisation de la protéine neuronale (présente dans une préparation aqueuse de tissu neuronal) parwestern blot. Il s’agit généralement d’immunoglobulines G (IgG). Ainsi, une pro- téine nucléaire d’environ 40 kDa, liée à un ARN messager, est précisé- ment celle identifiée comme réagissant avec l’anticorps anti-Hu. La régulation de la transcription serait la fonction présumée de cette pro- téine. Pour cette raison, la nouvelle nomenclature préfère la termino- logie de ANNA-1 pourantineuronal nuclear antibody. La nosographie des anticorps en lien avec des désordres neuronaux auto-immuns évo- lue et atteint un haut niveau de complexité (Tableau S22-P03-C02-I). Les syndromes paranéoplasiques anti-Hu, telles qu’une ataxie céré- belleuse ou une neuropathie périphérique, peuvent être la première manifestation clinique des tumeurs malignes humaines. Cette présen- tation a été observée pour le CPC, mais aussi pour les patients atteints de cancers non à petites cellules (CNPC), de cancers du sein, de l’uté- rus, de lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens. Certains cas cli- niques rapportent que la démonstration histologique de la maladie maligne responsable de ces syndromes paranéoplasiques peut s’avérer difficile, voire impossible. En outre, la maladie peut être si difficile à détecter que le patient peut mourir de complications neurologiques alors que le CPC reste limité à une charge tumorale minime, voire indétectable. On peut émettre l’hypothèse que les patients souffrant

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