Coagulation : Hémophilie et autres déficits en facteur de coagulation

Jean-François Schved, Chantal Rothschild

Description

L’hémophilie est la plus fréquente des anomalies héréditaires de la coagulation. Selon son mode de transmission, récessif lié à l’X, les hommes hémizygotes porteurs de l’X muté sont affectés ; cependant, certaines femmes hétérozygotes porteuses de l’X muté peuvent aussi avoir des signes hémorragiques. Les progrès accomplis dans le traitement, la sécurisation virale des produits plasmatiques dans le milieu des années 1980 et la mise au point des facteurs recombinants au début des années 1990, ont transformé le pronostic vital et fonctionnel des hémophiles grâce notamment à la mise en place d’une prophylaxie dans les formes sévères. De nos jours, la complication majeure est le développement d’un allo-anticorps, appelé inhibiteur, qui complique considérablement le traitement et le pronostic articulaire. Le traitement de l’hémophilie est onéreux, ce qui explique que seulement 25 % des hémophiles sont traités dans le monde à ce jour.

Sujets

• Hématologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 1
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S04P04C03 Coagulation

Hémophilie et autres déficits en facteur de coagulation

C R HANTAL OTHSCHILD

Hémophilie

03 C  4 P0  4 S0

3 C0  4 P0  4 S0

L’hémophilie est la plus fréquente des anomalies héréditaires de la coagulation. Selon son mode de transmission, récessif lié à l’X, les hommes hémizygotes porteurs de l’X muté sont affectés ; cependant, certaines femmes hétérozygotes porteuses de l’X muté peuvent aussi avoir des signes hémorragiques. Les progrès accom plis dans le traitement, la sécurisation virale des produits plasma tiques dans le milieu des années 1980 et la mise au point des facteurs recombinants au début des années 1990, ont transformé le pronostic vital et fonctionnel des hémophiles grâce notamment à la mise en place d’une prophylaxie dans les formes sévères. De nos jours, la complication majeure est le développement d’un alloanti corps, appelé inhibiteur, qui complique considérablement le traite ment et le pronostic articulaire. Le traitement de l’hémophilie est onéreux, ce qui explique que seulement 25 % des hémophiles sont traités dans le monde à ce jour.

Épidémiologie et classification

L’incidence de l’hémophilie dans le monde est de 1/5 000 nais sances mâles. Il existe 6 200 hémophiles répertoriés dans le registre national, réseau FranceCoag [9]. L’hémophilie A est due à un défi cit en facteur VIII (85 % des cas) et l’hémophilie B (15 %) à un déficit en facteur IX. Ces déficits résultent de mutations des gènes codant ces protéines. Selon l’activité résiduelle des protéines pro duites, on distingue les formes sévères (facteur déficitaire < 1 %, 34 % des hémophiles), modérées (facteur entre 1 et 5 %, 18 % des cas et mineures (facteurs entre 5 et 40 %, 48 % des cas) (Tableau S04P04C03I).

Tableau S04P04C03I Nombre d’hémophiles en France et leur répar tition en fonction du type et de la sévérité de l’hémophilie. Total Hémophiles A Hémophiles B Nombre 6 201 5 087 (85 %) 1 114 (15 %) Sévères 2 097 (34 %) 1 760 (35 %) 337 (30 %) Modérés 1 091 (18 %) 766 (15 %) 331 (30 %) Mineures 2 977 (48 %) 2 531 (50 %) 446 (40 %) (Données Réseau FranceCoag 2014.)

S04P04C03 • Coagulation

Génétique et transmission Le gène du facteur VIII, de grande taille (186 kb), est situé en Xq28. Il comprend 26 exons et produit un messager de 9 kb qui donne une protéine de 2 332 acides aminés. Près de 2 000 mutations sont réperto riées [6]. Le plus souvent il s’agit de mutations ponctuelles aboutissant à une mutation faux sens (75 %) ou à la création d’un codon stop (15 %). Les 10 % restants conduisent à des modifications de sites d’épissage. Ces mutations se répartissent dans les trois types de sévérité de l’hémophilie. Quant aux grands remaniements génétiques décelables par le caryotype, le plus fréquent est l’inversion de l’intron 22 rencontrée chez 45 % des hémophiles A sévères. Elle résulte d’un appariement intrachromoso mique anormal au cours de la méiose masculine entre une séquence située dans l’intron 22 et une séquence homologue située dans la région télomérique. Cela aboutit à une protéine tronquée instable ne sortant pas de la cellule hépatique, d’où le déficit sévère en facteur VIII. Le gène du facteur IX est localisé en Xq27. Sa taille est de 33,5 kb. Il comprend huit exons, produisant un messager de 2,8 kb codant une protéine de 415 acides aminés. La majorité des mutations recen sées à ce jour (plus de 1 000) sont d’étendue limitée : les mutations ponctuelles essentiellement (73 %) touchant tous les exons mais aussi les introns sont décelées dans les trois degrés de sévérité de l’hémo philie B. Un type rare d’hémophilie B (hémophilie B Leyden), est caractérisé par un déficit sévère en facteur IX dans l’enfance se corri geant partiellement ou totalement à la puberté. L’anomalie en cause concerne le promoteur du gène situé dans une zone de régulation de transcription sensible aux androgènes. Cette « androgénodépen dance » du gène explique la correction partielle ou totale de la syn thèse du facteur IX [10]. À ce jour, plus de 95 % des mutations dans l’hémophilie A et l’hémophilie B sont identifiées. Les mutations non encore identifiées pourraient concerner les introns ou zones de trans cription de régulation. La connaissance de ces mutations fournit des critères diagnostiques moléculaires précis, en particulier pour l’identification des conductrices et le diagnostic prénatal (voirplus loin). Elles ont aussi une influence sur le risque de développer un inhibiteur chez les sujets traités par produits antihémophiliques : les grandes délétions sont synonymes de risque majeur d’inhibiteur mais certaines mutations ponctuelles dans l’hémo philie A mineure et modérée peuvent être aussi à très haut risque [3]. Le mode de transmission est connu depuis l’antiquité ; en particulier e le Talmud de Babylone ( II siècle av. J . C .) dispense de circoncision tout nouveauné masculin dont deux frères aînés sont morts de saigne ment dans cette circonstance, et la transmission par les femmes est décrite dans un ouvrage d’Abulcassis (Al Tasrif), médecin et chirurgien e andalou du X siècle de notre ère. La femme hétérozygote porteuse de l’anomalie sur l’un de ses deux chromosomes X, appelée conductrice, a une probabilité de 1/2 de la transmettre. Chacun de ses garçons a donc une probabilité de 50 % d’être hémophile, et chacune de ses filles une probabilité de 50 % d’être ellemême conductrice. L’homme hémophile transmet l’anoma lie à toutes ses filles, qui sont conductrices, mais ses garçons sont tou jours indemnes (Figure S04P04C031). Dans une même famille, il s’agit toujours du même type d’hémophilie et du même degré de sévé rité du déficit. Dans 45 % des cas, un hémophile naît sans antécédent familial d’hémophilie. Dans ces cas, la mère de l’hémophile est presque toujours détectée comme conductrice.

S04P04C03

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