Diabète de type 1

Christian Boitard, Jocelyne M’Bemba, Fabienne Elgrably, Xavier Donath, Juddoo Sonia, Marc Diedisheim, Léa Dehghani, Agnès Sola-Gazagnes, Étienne Larger

Description

Le diabète de type 1 résulte de la destruction des cellules insulino-sécrétrices (cellules β) des îlots de Langerhans du pancréas par le système immunitaire. La présence d’une insulite, décrite pour la première fois de façon extensive par W. Gepts en 1965 [17], la détection d’auto-anticorps par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancréas humain par D. Doniach et G.F. Bottazzo en 1974 [8], la survenue de la maladie chez des sujets exprimant des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) particulières, identifiées dès le début des années 1970 et la caractérisation de lymphocytes T activés contre des antigènes exprimés par les cellules β dès les années 1980 font du diabète une maladie auto-immune.Les étapes successives de la réponse auto-immune, de l’expansion initiale des lymphocytes autoréactifs à l’activation des effecteurs responsables de la destruction des cellules β, sont aujourd’hui assez bien connues. Leur démembrement a largement bénéficié de modèles murins, en particulier la souris NOD (non obese diabetes) et le rat BB (biobreeding), puis de l’apport des techniques de transgenèse qui a permis de tester le rôle de différentes voies du système immunitaire dans la rupture de tolérance qui conduit au diabète.

Sujets

• Endocrinologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

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Endocrinologie

Chapitre S21-P08-C04 Diabète de type 1

É TIENNE L ARGER , A GNÈS S OLA -G AZAGNES , L ÉA D EHGHANI , M D , S J , X D , ARC IEDISHEIM ONIA UDDOO AVIER ONATH F E , J M’B C B ABIENNE LGRABLY OCELYNE EMBA ET HRISTIAN OITARD

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C04 P08- S21-

Le diabète de type 1 résulte de la destruction des cellules insulino- sécrétrices (cellules) des îlots de Langerhans du pancréas par le sys- tème immunitaire. La présence d’une insulite, décrite pour la première fois de façon extensive par W. Gepts en 1965 [17], la détection d’auto- anticorps par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancréas humain par D. Doniach et G.F. Bottazzo en 1974 [8], la survenue de la maladie chez des sujets exprimant des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) particulières, identifiées dès le début des années 1970 et la caractérisation de lymphocytes T activés contre des antigènes exprimés par les cellulesdès les années 1980 font du diabète une maladie auto-immune. Les étapes successives de la réponse auto-immune, de l’expansion initiale des lymphocytes autoréactifs à l’activation des effecteurs res- ponsables de la destruction des cellules, sont aujourd’hui assez bien connues. Leur démembrement a largement bénéficié de modèles murins, en particulier la souris NOD (non obese diabetes) et le rat BB (biobreeding), puis de l’apport des techniques de transgenèse qui a per- mis de tester le rôle de différentes voies du système immunitaire dans la rupture de tolérance qui conduit au diabète. Les mécanismes initiant l’activation des lymphocytes T autoréactifs demeurent en revanche largement méconnus. L’hypothèse privilégiée assimile la réaction auto-immune anti-cellulesà une réaction immu- nitaire conventionnelle, postulant un événement initial déclenchant lié à l’environnement, peut-être infectieux et/ou nutritionnel. Néan- moins, une recherche acharnée depuis près de 40 ans n’a pas permis d’identifier un facteur déclenchant unique, faisant probablement du diabète de type 1 un bon exemple de maladie multifactorielle. La mala- die auto-immune qui conduit au diabète de type 1 est une maladie chronique : elle s’étale sur des années, voire des décennies avant d’avoir des conséquences cliniques lorsqu’apparaît l’hyperglycémie, signe que les cellulesrésiduelles ne suffisent plus pour assurer la régulation de la glycémie. L’enjeu de l’immunologie du diabète est diagnostique et thérapeu- tique. Les tentatives d’immunothérapie n’ont pas à ce jour démontré un intérêt clinique dans la prise en charge de la maladie en raison d’une balance risque/bénéfice insuffisante. C’est d’une meilleure compré- hension de ses mécanismes immunitaires qu’il faut attendre de nou- velles stratégies thérapeutiques qui permettront d’envisager une prévention du diabète de type 1. L’identification aussi de nouveaux marqueurs biologiques est un des prérequis qui permettront d’avancer vers de stratégies de prévention d’une maladie dont l’hétérogénéité cli- nique a probablement été jusqu’à présent sous-estimée.

Épidémiologie

On estime que le diabète de type 1 représente un peu moins de 10 % des cas de diabète. Il peut se révéler à tout âge ; la moitié des

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cas surviennent avant la puberté, avec un pic entre 4 ans et la puberté, mais le diabète de type 1 peut aussi débuter après 60 ans. À la différence de la plupart des maladies auto-immunes, le diabète de type 1 est légèrement plus fréquent chez les garçons que chez les filles. La maladie est beaucoup plus fréquente au nord de l’Europe qu’au sud, avec un record d’incidence en Finlande, plus de 60 nou- veaux pour 100 000 individus par an chez l’enfant ; elle est rare en Asie et en Afrique avec une incidence de 0,1 cas pour 100 000 par an [39]. Mais les migrants des régions de faible prévalence acquièrent rapidement le risque des populations d’accueil. À l’inté- rieur de l’Europe des anomalies sont frappantes : l’incidence du diabète est beaucoup plus faible en Russie ou dans les pays baltes qu’en Finlande, elle est élevée en Sardaigne. Les dernières décen- nies ont vu une augmentation considérable de l’incidence chez l’enfant, augmentation de l’ordre de 2 à 3 % par an et l’apparition chez des enfants plus jeunes et dont le terrain génétique est moins caractéristique [3]. Toutes ces données soulignent l’importance des facteurs d’environnement dans le déterminisme de la maladie.

Un terrain génétique de prédisposition

Des diabètes de type 1 sont observés dans des maladies génétiques rares au cours desquelles le diabète est inconstamment observé. Les mutations à ce jour rapportées concernent des gènes qui ont souvent un impact majeur sur les réponses immunitaires :aire (en cause dans la polyendocrinopathie auto-immune de type 1),foxp3,sirt1, IL2RA, LRBA, STAT1, STAT3 ou ITCH (associé à une dysmorphie faciale) [27]. Dans les formes communes de diabète de type 1, l’importance du terrain génétique est indiquée par le rapport de la prévalence dans la population générale sur la prévalence dans les fratries comportant au moins un parent atteint (s = 15) et sur la comparaison de la concor- dance chez les jumeaux monozygotes (> 60 % après 40 ans) et les jumeaux dizygotes (5-6 %). L’étude de marqueurs génomiques couvrant l’ensemble du génome dans des familles de diabète a incriminé plus de 30 régions génétiques qui ont individuellement un poids souvent faible dans la prédisposition. Certaines régions portent des gènes de prédispo- sition mais aussi de résistance au diabète, modulant par exemple l’âge de survenue de la maladie. Les gènes de classe II de la région HLA du com- plexe majeur d’histocompatibilité sont les mieux définis, particulière- ment les allèles DQ8 (DQA1*0.3:01-DQB1*03:02/04) sur les haplotypes HLA-DR4 et DQ2 (DQA1*0.5:01-DQB1*02:01) sur les haplotypes HLA-DR3. Ils interviennent pour 40 % dans la prédisposi- tion. Des allèles protecteurs ont également été définis, en particulier DQ6 (DQA1*0.1:03-DQB1*06:02/04) qui confère une protection dominante [47]. Des arguments souvent indirects suggèrent le rôle d’autres gènes contrôlant des fonctions immunitaires essentielles : CTLA4 (chromo- some 2), la sous-unité p40 de l’IL-12 (chromosome 5), PTPN22 qui code une tyrosine phosphatase lymphocytaire, la sous-unité du récepteur de l’IL-2, qui tous contrôlent l’activation ou la « désactiva- tion » lymphocytaire ; IFIH1 (Cinterferon induced with helicase domain 1) ou EBI2 (Epstein-Barr virus induced gene 2) qui contrôlent des réponses de l’immunité innée [47]. Certains de ces variants ont également été associés à d’autres maladies auto-immunes. Un variant de prédisposition est particulier parce que n’ayant qu’un impact indi- rect sur le système immunitaire, mais un lien direct avec le diabète,