Érythrocytoses héréditaires

François Girodon, Sylvie Hermouet, Betty Gardie

Description

L’érythrocytose, ou polyglobulie, est évoquée par des valeurs d’hémoglobine supérieures à 18,5 g/dl chez l’homme et 16,5 g/dl chez la femme, et d’hématocrite supérieures à 52 % chez l’homme et 48 % chez la femme. Elle doit être confirmée par l’augmentation du volume total des hématies (> 125 % de la valeur normale) en utilisant une technique isotopique (voir chapitre S4-P2-C2).

Sujets

• Hématologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S04P03C07 Érythrocytoses héréditaires

B G , S H F G ETTY ARDIE YLVIE ERMOUET ET RANÇOIS IRODON

7 3C0 0 4P S0

7 0 C  3 0 P 04 S

L’érythrocytose, ou polyglobulie, est évoquée par des valeurs d’hémoglobine supérieures à 18,5 g/dl chez l’homme et 16,5 g/dl chez la femme, et d’hématocrite supérieures à 52 % chez l’homme et 48 % chez la femme. Elle doit être confirmée par l’augmentation du volume total des hématies (> 125 % de la valeur normale) en utilisant une technique isotopique (voirChapitre S04P02C02). Les polyglobulies résultent d’une érythropoïèse excessive. La dis tinction classique entre polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) et formes secondaires (celles dépendant d’une cause identifiable), est aujourd’hui renforcée par une meilleure connaissance des méca nismes physiopathologiques. La première résulte d’une activation intrinsèque de la voie de signalisation (mutation de la Janus kinase 2) indépendante de toute stimulation externe du récepteur de l’érythro poïétine (EPO), les formes secondaires répondent à un excès de syn thèse d’érythropoïétine approprié (par hypoxie) ou inapproprié (indépendante de toute hypoxie). Dans ces formes secondaires la polyglobulie peut être acquise ou résulter d’anomalies génétiques héréditaires (cas rares) [3, 7, 8]. On parle dans ce dernier cas d’éry throcytoses (ECYT) familiales, ces dernières constituant l’objet de ce chapitre. Sommairement, ces anomalies affectent le récepteur de l’EPO des progéniteurs érythroblastiques, la régulation de la synthèse d’EPO par les cellules péritubulaires rénales, ou les capacités de transport de l’oxygène par l’hémoglobine

Érythrocytose primaire héréditaire [5]

L’érythrocytose primaire héréditaire est également connue sous le nom de polyglobulie primaire congénitale et familiale (PFCP pour primary familial and congenital polycythaemia). L’érythrocytose est ici la conséquence d’une mutation germinale à l’état hétérozygote du gène codant le récepteur à l’EPO (EPOR) (OMIM 133171 ; locus 19p13.2), un membre de la famille des récepteurs de cytokines. EPORest constitué de huit exons et code une protéine de 508 acides aminés. La première mutation dans le gèneEPORa été identifiée chez un champion olympique de ski de fond finlandais et vingneuf membres de sa famille [5]. Par la suite, plus de vingtdeux variants hétérozygotes ont été décrits. Toutes ces mutations sont de type « tronquantes » ou « changement de cadre de lecture » et sont situées dans l’exon 8 qui code le domaine Cterminal régulateur négatif de la protéine. Ces mutations sont de type « gain de fonction » car elles entraînent la perte de rétrocontrôle négatif du signal de transduction et entraînent une prolifération anormalement élevée des cellules pro génitrices hématopoïétiques (détail de la voie de signalisation de l’EPO, Figure S04P03C071). Les patients atteints d’une érythro cytose primaire sont généralement asymptomatiques mais peuvent parfois présenter des symptômes mineurs (maux de tête, lipothymie, épistaxis, prurit à l’eau chaude), voire sévères (hypertension arté rielle, thrombose veineuse profonde, hémorragie intracérébrale,

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infarctus du myocarde). La concentration plasmatique d’EPO est inférieure à la normale et la croissance des progéniteurs érythroïdes in vitro ne requiert que de faibles concentrations d’EPO (hypersen sibilité), ce profil pouvant être source de confusion avec une polyglo bulie de Vaquez. Chez la majorité des patients, les troubles sont contrôlés par des phlébotomies visant à maintenir l’hématocrite à un niveau proche de la normale.

Érythrocytoses héréditaires par hyperaffinité de l’hémoglobine pour l’oxygène

Hémoglobines

hyperaffines

Le premier défaut moléculaire associé à une érythrocytose congéni tale a été décrit par Samuel Charache en 1966 [4]. Cette étude a révélé, chez quinze membres d’une même famille qui présentaient une aug mentation de la concentration d’hémoglobine, un profil électrophoré tique anormal de l’hémoglobine. Une analyse de la courbe de dissociation de l’oxygène a révélé une affinité accrue de cette hémoglo bine pour l’oxygène. Une mutation germinale dans le gèneHBA (HBAp.Leu92Arg) a été identifiée et dénommée par la suite Hb Che sapeake. Depuis lors, plus de 100 mutations à transmission dominante ont été décrites dans les gènes de la globine, la majorité étant présentes au locusHBB[12]. La plupart des variants décrits jusqu’à présent sont des mutations de type « substitution » localisées dans l’une des trois régions qui jouent un rôle fonctionnel majeur : – l’interfaceα 1 β 2 ; – l’extrémité Cterminale de la chaîneβ; – le site de liaison au 2,3diphosphoglycérate (2,3DPG). Ces variants de l’hémoglobine engendrent tous une augmentation de l’affinité pour l’oxygène, la quantité d’oxygène délivrée au niveau des tis sus est donc diminuée ce qui entraîne, par un effet de compensation, une stimulation de la production de globules rouges. Tous les variants de l’hémoglobine décrits sont répertoriés dans une base complète et actua lisée, Hb Var (http://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html). Le taux d’hémoglobine est modérément élevé, ne dépassant habi tuellement pas 20 g/dl. La P 50 (pression partielle en oxygène qui cor respond à une saturation de l’hémoglobine de 50 %) est basse, généralement inférieure à 23 à 25 mmHg. Ces variants peuvent être décelés par leur migration électrophorétique anormale, mais certains sont électrophorétiquement silencieux. Ces patients sont généralement asymptomatiques mais développent parfois des signes d’hyperviscosité sanguine et des épisodes thromboemboliques. Il existe une incidence élevée d’avortements spontanés chez les femmes suite à une oxygéna tion insuffisante du fœtus. Les traitements par phlébotomie ne sont à envisager que lors de manifestations symptomatiques importantes car l’érythrocytose chez ces patients compense une hypoxie tissulaire. En cas de signe d’hypoxie sévère, il est envisageable de recourir à des sai gnées compensées par transfusions.

Déficit en diphosphoglycérate mutase[11] Le gèneBPGM(OMIM 613896 ; locus 7q33) code une enzyme res ponsable de la synthèse du 2,3DPG (diphosphoglycérate) qui joue un rôle majeur dans la régulation dans l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxy

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