Évolution des concepts en cancérologie et leurs applications cliniques

François Goldwasser

Description

La biologie tumorale a été traversée par les progrès des techniques. Ceux-ci ont rythmé l’évolution des concepts théoriques sur la pathologie maligne, son mécanisme et son démembrement en entités distinctes. Microscope optique puis biologie moléculaire et désormais séquençage à haut débit ont conduit à définir les cancers d’abord à l’échelon cellulaire et anatomopathologique puis actuellement en identifiant des mutations de gènes. On a donc successivement parlé de cancer du poumon, puis isolé les adénocarcinomes pulmonaires (par le microscope optique) puis identifié parmi eux des adénocarcinomes pulmonaires avec mutation activatrice oncogénique du gène du récepteur de l’epidermal growth factor (EGF) par biologie moléculaire (PCR) et nous nous acheminons vers une analyse d’anomalies génétiques somatiques concomitantes par le séquençage à haut débit, ouvrant la voie à un antitumorogramme individualisé (cancer du poumon EGF-R+, kras+, Her2–, Alk–, etc.), sur le modèle de l’antibiogramme en infectiologie.

Sujets

• Cancérologie
• Cancérologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S09P01C01 Évolution des concepts en cancérologie et leurs applications cliniques

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La biologie tumorale a été traversée par les progrès des techniques. Ceuxci ont rythmé l’évolution des concepts théoriques sur la patholo gie maligne, son mécanisme et son démembrement en entités dis tinctes. Microscope optique puis biologie moléculaire et désormais séquençage à haut débit ont conduit à définir les cancers d’abord à l’échelon cellulaire et anatomopathologique puis actuellement en identifiant des mutations de gènes. On a donc successivement parlé de cancer du poumon, puis isolé les adénocarcinomes pulmonaires (par le microscope optique) puis identifié parmi eux des adénocarcinomes pulmonaires avec mutation activatrice oncogénique du gène du récep teur de l’epidermal growth factor(EGF) par biologie moléculaire (PCR) et nous nous acheminons vers une analyse d’anomalies génétiques somatiques concomitantes par le séquençage à haut débit, ouvrant la voie à un antitumorogramme individualisé (cancer du poumon EGF R+, kras+, Her2–, Alk–, etc.), sur le modèle de l’antibiogramme en infectiologie. Les caractéristiques communes des cancers regroupent plusieurs compétences cellulaires spécifiques acquises en plusieurs étapes au cours de l’oncogenèse. L’ensemble de ces caractéristiques permettent d’envisager de manière rationnelle la complexité de la pathologie maligne. Ces caractéristiques comprennent la prolifération cellulaire incontrôlée, la levée des mécanismes de suppression de croissance, la résistance à la mort cellulaire, permettant une réplication infinie. Elles incluent aussi la néoangiogenèse et le développement de métastases. L’ensemble de ces caractéristiques sont rendues possibles par une ins tabilité du génome de la cellule tumorale, et par une inflammation sys témique. Deux caractéristiques ont récemment été adjointes aux précédentes pour décrire la pathologie maligne : le détournement du métabolisme énergétique et la respiration cellulaire par glycolyse aéro bie, d’une part, et l’échappement aux mécanismes d’élimination par les cellules immunitaires, d’autre part. À la complexité de la cellule cancé reuse soustendue par son instabilité génétique s’ajoute celle de l’hôte qui a ses propres polymorphismes génétiques concernant la réponse inflammatoire, immunitaire, conduisant à un environnement tumoral très variable. L’ensemble de ces caractéristiques et découvertes ont conduit à des applications thérapeutiques et rendent compte des voies de recherche clinique actuelles.

Les cancers ne se réduisent pas à une pathologie de la prolifération cellulaire

La pathologie maligne demeure souvent comprise par le clinicien avant tout comme une maladie de la prolifération cellulaire. Cela

explique en partie que le médecin a souvent tendance à croire que, face à une maladie tumorale métastatique, ne pas utiliser un traitement antitumoral revient à ne pas intervenir sur l’histoire naturelle de la e maladie. La maladie tumorale a été proposée, dès le XIX siècle par l’Allemand Rudolph Virchow, comme une maladie de la prolifération cellulaire dès qu’une analyse pathologique a été possible. Cette prolifération cellulaire anormale étant responsable d’une tumeur, le premier traitement proposé a été de retirer la tumeur en pas sant le plus au large possible et le plus en profondeur possible, à la manière d’un jardinier souhaitant se débarrasser définitivement d’une mauvaise herbe enracinée dans le sol. Le chirurgien américain William Halsted développa ainsi la mastectomie radicale comme traitement du cancer du sein localisé, chirurgie emportant la glande mammaire, le muscle grand pectoral et la peau. L’approche chirurgicale radicale a e prévalu durant tout le XX siècle et a encore des retombées concrètes pour définir une chirurgie carcinologique. Sans contredire le concept de la maladie de la prolifération, l’évi dence d’une maladie métastatique se développant après la chirurgie radicale conduisit à envisager une diffusion métastatique infraclinique avant l’acte opératoire comme cause de l’échec des chirurgies radicales. La recherche médicale contre le cancer se concentra alors sur la recherche de médicaments pouvant stopper la prolifération cellulaire maligne et donc susceptibles d’agir sur une maladie non localisée. La preuve du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (protocole CMF [cyclophosphamide, méthotrexate, 5fluorouracile]) dans le cancer du sein fut apportée en 1975 par G. Bonadonna. En 1981, l’hormonothé rapie adjuvante par tamoxifène démontra une réduction de 50 % du risque de rechute dans les cancers du sein exprimant des récepteurs des œstrogènes (RH+). Ces médicaments, testés sur des lignées cellulaires immortalisées puis in vivo sur des souris inoculées avec des cellules de leucémie L1210, étaient des cytotoxiques, interrompant le cycle cellu laire ou provoquant des lésions sévères de l’ADN, et avant tout effi caces sur les hémopathies malignes. Le premier antifolate fut administré à un enfant de 2 ans atteint d’une leucémie aiguë lympho blastique et provoqua une réponse clinique, en septembre 1947. Point important négligé à l’époque, l’enfant, Robert Sandler, éprouva, durant la période de rémission clinique, un appétit insatiable : un deuxième effet de la maladie tumorale, à côté de la prolifération cellu laire, est le retentissement sur le métabolisme de l’hôte, l’accroissement des dépenses énergétiques, menaçant la vie par fonte musculaire, puis cachexie. Le premier médicament cytotoxique actif dans une tumeur solide fut identifié en 1955, l’actinomycine D, active contre le néphroblastome. Hémopathies malignes aiguës et tumeurs pédia triques sont les maladies malignes au cours desquelles l’index de proli fération cellulaire est le plus élevé et le bénéfice des antiprolifératifs le plus évident en clinique. Toutefois, à l’exception notable des tumeurs placentaires de bon pronostic, curables au stade de lâcher de ballons pulmonaire par l’introduction du méthotrexate en monothérapie, toutes les autres pathologies malignes développent une résistance au médicament cyto toxique et un échappement thérapeutique rapide. Par analogie à la résistance génétique bactérienne, il fut proposé que la résistance des cellules tumorales tenait à une adaptation de clones ayant un ADN porteur de mutations permettant la résistance au médicament utilisé. Aussi à l’instar du traitement de la tuberculose pulmonaire par une polyantibiothérapie, il fut envisagé de surmonter cette résistance par

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