Génériques, règles de prescription et automédication

Olivier Bourdon, Françoise Brion

Description

GénériquesUn médicament générique se définit par rapport à une spécialité de référence (ou princeps) comme étant un médicament ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bio-équivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriée » (Code de la santé publique, article L. 5121). Ces études ne sont pas nécessaires pour les formes injectables directement administrées dans la circulation sans phase d’absorption. Cette disposition évidente fait pourtant l’objet de nombreuses interrogations et permet aux « anti-génériques » d’attribuer l’augmentation des résistances aux antibiotiques, aux antibiotiques génériques injectables [9].Les études de bio-équivalence consistent à comparer la concentration du principe actif du médicament dans le sang, après absorption du princeps et du générique, sur un groupe restreint de malades sains (12 minimum à 36) après une prise unique.Les études de biodisponibilité permettent, quant à elles, de calculer la vitesse et l’intensité d’absorption dans l’organisme du générique comparativement à celles du princeps.

Sujets

• Thérapeutique

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Thérapeutique

Chapitre S30-P01-C05 0 5 00 Génériques, règles de prescription et automédication 5 C0 1- P0 0- S3

F B O B RANÇOISE RION ET LIVIER OURDON

Génériques

Un médicament générique se définit par rapport à une spécialité de référence (ou princeps) comme étant un médicament ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bio-équivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriée » (Code de la santé publique, article L. 5121). Ces études ne sont pas nécessaires pour les formes injectables directement administrées dans la circulation sans phase d’absorption. Cette disposition évidente fait pourtant l’objet de nombreuses interrogations et permet aux « anti- génériques » d’attribuer l’augmentation des résistances aux antibio- tiques, aux antibiotiques génériques injectables [9]. Les études de bio-équivalence consistent à comparer la concentra- tion du principe actif du médicament dans le sang, après absorption du princeps et du générique, sur un groupe restreint de malades sains (12 minimum à 36) après une prise unique. Les études de biodisponibilité permettent, quant à elles, de calculer la vitesse et l’intensité d’absorption dans l’organisme du générique comparativement à celles du princeps. Les obligations de pharmacovigilance s’appliquent à tous les médi- caments princeps et génériques, pourtant les controverses sont extrê- mement nombreuses. Elles ont porté sur l’efficacité et la tolérance de la majorité des classes thérapeutiques mais, en particulier, les médica- ments du système cardiovasculaire, les psychotropes, les anti- épileptiques (pour l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM], le lien entre les récidives de crise d’épi- lepsie et la prise de médicaments générique n’a pu être établi) [6]. Elles ont donné lieu à de nombreuses études et rapports dont ceux des Académies de médecine et pharmacie en 2012 [1, 11]. L’étude de bio-équivalence comparant un générique (g) à un princeps (p) conduit à mesurer des aires sous la courbe (AUC), des concentrations plasmatiques individuelles pour chacun des sujets par- ticipant à l’étude avec Cmax la concentration maximale et Tmax le temps pour l’obtenir, et à calculer une AUC, une Cmax et un Tmax moyens pour chacun des médicaments testés (AUC-g versus AUC-p et Cmax-g versus Cmax-p). Cette évaluation est réalisée classiquement selon un protocole en essai croisé à 2 périodes et 2 séquences (test ANOVA, analyse de variance) (Figure S30-P01-C05-1). AUC et Cmax reflètent la quantité absorbée ; Cmax et Tmax reflètent la vitesse d’absorption. Deux médicaments sont bio-équivalents si les bornes [min, max] de l’intervalle de confiance à 90 % (IC 90) du ratio générique/princeps calculées pour l’AUC et pour la Cmax sont incluses dans l’intervalle [– 20 %, + 25 %], encore exprimé de 80 à 125 % ou 0,80 à 1,25. Cet intervalle s’applique donc à l’IC 90 du ratio des AUC (ou Cmax) et non pas directement au ratio des valeurs de AUC (ou Cmax)

S30-P01-C05

C plasma

C max

∞ AUC 0

Temps T max Figure S30-P01-C05-1Évolution des concentrations sanguines dans le temps.

(Figure S30-P01-C05-2). En conséquence, il est erroné de considérer qu’entre un générique et un princeps il existe un écart des AUC (et donc de biodisponibilité) qui peut varier de – 20 à + 25 %. C’est pourtant ce que l’on peut lire dans la littérature scientifique médicale avec parfois des extrapolations erronées reprises dans la presse grand public et dans les sites d’associations de patients [7]. En revanche, deux génériques d’un princeps ne satisfont pas auto- matiquement à ce critère de bio-équivalence. Leur interchangeabilité peut poser problème, en particulier pour des médicaments à marge thérapeutique étroite. Pour ces produits, l’intervalle de confiance à 90 % n’est que de 90 %-111 %. L’ANSM a d’ailleurs signalé des dif- ficultés pour les médicaments à marge thérapeutique étroite tels que le valproate de sodium, la lamotrigine, les antivitamines K (AVK), les hypoglycémiants, la L-thyroxine…

A Générique

B Non Générique C

Non Générique

0,8

Test / Référence

1,25

Figure S30-P01-C05-2Étude de biodisponibilité entre un princeps et trois candidats génériques. La comparaison des AUC moyennes montre que la différence de biodisponibilité moyenne entre les génériques et le princeps est de l’ordre de 5 %. Un des candidats génériques « A » présente un IC 90 inclus dans les bornes de l’intervalle autorisé [– 20 %, + 25 %]. Sur la base des AUC, ces deux médicaments sont donc bio-équivalents. Les autres can- didats génériques présentent un IC 90 qui n’est pas inclus dans les bornes de l’intervalle autorisé [– 20 %, + 25 %] en raison d’un dépassement de la borne supérieure « B » ou inférieure « C ». Bien que la différence de biodis- ponibilité moyenne soit modeste, les candidats génériques « B » et « C » ne sont pas bio-équivalents au princeps et ne seront donc pas commercialisés comme « génériques ».