Hémochromatoses

Olivier Loréal, Anne-Marie Jouanolle, Martine Ropert, Pierre Brissot

Description

Les hémochromatoses correspondent à un ensemble de maladies ayant en commun d’être des surcharges en fer d’origine génétique. Cette définition exclut donc les surcharges en fer acquises qui peuvent être aussi appelées surcharges en fer secondaires mais non hémochromatoses secondaires. Ce domaine des hémochromatoses a bénéficié, au cours des dernières années, de progrès considérables en matière de connaissance du métabolisme du fer et d’avancées majeures touchant tant à la génétique moléculaire qu’à l’approche biochimique et aux procédés d’imagerie. L’impact de ces évolutions conceptuelles et technologiques s’est porté, à ce jour, avant tout sur le versant diagnostique, permettant désormais, dans la grande majorité des cas, une approche non invasive. Des avancées thérapeutiques essentielles constitueront, dans les années à venir, la seconde onde de choc positive liée à l’amélioration de nos connaissances théoriques et pratiques en matière de surcharges en fer.

Sujets

• Médecine interne

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• EAN13: 9782901094012
• Langue: Français

Extrait

Chapitre S03P01C32 Hémochromatoses

P B , M R , A M J IERRE RISSOT ARTINE OPERT NNE ARIE OUANOLLE T O LIVIER L ORÉAL E

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Les hémochromatoses correspondent à un ensemble de maladies ayant en commun dêtre des surcharges en fer dorigine génétique. Cette définition exclut donc les surcharges en fer acquises qui peuvent être aussi appelées surcharges en fer secondaires mais non hémochro matoses secondaires. Ce domaine des hémochromatoses a bénéficié, au cours des dernières années, de progrès considérables en matière de connaissance du métabolisme du fer et davancées majeures touchant tant à la génétique moléculaire quà lapproche biochimique et aux procédés dimagerie. Limpact de ces évolutions conceptuelles et tech nologiques sest porté, à ce jour, avant tout sur le versant diagnostique, permettant désormais, dans la grande majorité des cas, une approche non invasive. Des avancées thérapeutiques essentielles constitueront, dans les années à venir, la seconde onde de choc positive liée à lamé lioration de nos connaissances théoriques et pratiques en matière de surcharges en fer.

Avancées récentes dans la connaissance du métabolisme du fer

Il est important, afin de pouvoir appréhender au mieux les données actuelles physiopathologiques, diagnostiques et thérapeutiques concer nant les hémochromatoses, de rappeler les grandes bases physiolo giques du métabolisme du fer. Ce rappel comportera dix points principaux [2]. Le fer est indispensable à lorganisme humain. Il est essentiel pour le transport de loxygène au sein de la molécule dhème, partie constitu tive de lhémoglobine du globule rouge et de la myoglobine muscu laire. Il est cofacteur dune myriade de réactions enzymatiques qui concernent notamment la synthèse de lADN, la synthèse du collagène et la biotransformation des xénobiotiques. Lorganisme humain ne fabrique pas de fer. La source de fer est uni quement alimentaire, représentant labsorption quotidienne de 1 à 2 mg de fer par le duodénum (soit le dixième de lapport oral quotidien). Cette donnée explique la vulnérabilité du corps humain à la carence alimentaire en fer. La destinée du fer alimentaire est essentiellement de gagner la moelle osseuse pour contribuer à fabriquer les globules rouges, puis dépouser la vie de lérythrocyte, laquelle sachève environ 120 jours plus tard au niveau de la rate (processus dérythrophagocytose). Le fer ne peut circuler dans le plasma et ne peut être stocké dans les cellules à létat libre. En effet, au niveau sanguin, le fer à létat libre pré cipiterait et, au niveau intracellulaire, il deviendrait toxique pour son environnement cytosolique par le biais de la production despèces radi calaires oxygénées. Ces écueils sont évités par lincorporation du fer, dans le plasma, au sein de la transferrine (protéine de transport du fer), et, dans les cellules, au sein de la ferritine (protéine de stockage intra 3+ cellulaire du fer), sous forme de fer ferrique (ou fer oxydé ou Fe ).

S03P01C32 • Hémochromatoses

La prise en compte de létat rédox du fer (sa nature ferreuse ou fer rique) est capitale, en particulier pour le transport et le stockage du fer. Ainsi, au niveau du plasma, le fer est contenu dans la transferrine sous forme ferrique (une molécule de transferrine peut capter deux atomes 3+ de Fe ). Au niveau intracellulaire, le stockage du fer à lintérieur de la molécule de ferritine se fait également sous forme oxydée (chaque molécule de ferritine pouvant emmagasiner jusquà 4 500 atomes de 3+ Fe ). Quant au transport transmembranaire du fer, il ne peut se faire 2+ que sous forme réduite Fe . Les situations suivantes illustrent cette implication « rédox » du fer dans les mécanismes de transport et de stockage :  la captation entérocytaire du fer alimentaire non héminique (inor ganique ou végétal) au niveau du pôle apical de lentérocyte : elle requiert une étape préalable de réduction du fer alimentaire par la pro téine Dcytb avant que le fer, devenu ferreux, ne puisse traverser la membrane par le transporteur DMT1 (divalent metal transporter 1) ;  la sortie du fer entérocytaire dans le plasma : elle se fait, sous forme réduite, au travers de la ferroportine, seule protéine connue pour assu rer lexport cellulaire du fer. Mais, afin de pouvoir être prise en charge secondairement par la transferrine, une oxydation est nécessaire. Cette oxydation est assurée par la fonction oxydase de la protéine héphastine, ancrée dans la membrane basale de lentérocyte ;  la sortie du fer intramacrophagique dans le plasma : elle se fait éga lement par le passage du fer sous forme ferreuse au travers de la ferro portine mais, pour pouvoir ensuite être captée par la transferrine, cest une oxydase différente de celle de lentérocyte qui intervient, à savoir la ferroxydase plasmatique, fonction assurée par la céruléoplasmine cir culante. Lorganisme humain est très peu armé pour excréter le fer. Ainsi les pertes quotidiennes sontelles minimales, se faisant par les urines, par voie biliaire, puis digestive, par la desquamation intestinale (donc aussi digestive) ou par voie transcutanée. Au total, ce sont 1 à 2 mg de fer qui sont éliminés quotidiennement, sans réelle capacité daccroisse ment de ces pertes en cas dentrée de fer supérieure à la normale. Le corps humain est donc très exposé au risque de surcharge en fer. Le fer est un « pionnier du recyclage ». En effet, les quantités absor e bées et excrétées quotidiennement ne représentent que 1/2 000 à e 1/4 000 du fer total de lorganisme (2 à 4 g). La base de ce recyclage est la remise en circulation du fer libéré après destruction des globules rouges, fer qui retourne par voie sanguine à la moelle osseuse. La vulnérabilité de lorganisme visàvis tant de la déficience que de la surcharge en fer explique lextrême finesse de la régulation du fer à la fois au niveau systémique et au niveau cellulaire :  auniveau systémique, cette régulation est sous la dépendance de la concentration plasmatique de lhepcidine, hormone de régulation du fer [6, 8, 9]. Ce petit peptide de vingtcinq acides aminés est essentiel lement produit par le foie. En cas daugmentation du fer plasmatique et/ou cellulaire, se produit une augmentation de synthèse de lhepci dine, conduisant à une hyperhepcidinémie relative qui va exercer simultanément une double action correctrice. Il se produit en effet, dune part, une diminution de la libération dans le plasma du fer dori gine digestive et, dautre part, une diminution de la libération dans le plasma du fer macrophagique (qui est surtout splénique). Un méca nisme inverse se produit en cas de diminution du fer plasmatique et/ou cellulaire. Dun point de vue moléculaire, laction de lhepcidine sexerce au travers de la ferroportine. Cette protéine possède une

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