Hérédité multifactorielle et prédisposition génétique aux maladies communes

Alain Verloes

Description

Maladies complexesLes maladies multifactorielles (ou maladies complexes) sont définies par leur signe ou leur symptôme principal : hypertension, athéromatose, artériosclérose, maladies auto-immunes, malformations congénitales communes. Ces maladies montrent habituellement un certain degré d’agrégation familiale, sans toutefois présenter le pattern de récurrence classique des maladies mendéliennes. Au sein de cohortes de maladies complexes peuvent toutefois se dissimuler des formes mendéliennes rares mimant les formes polygéniques.Même si le rôle des facteurs génétiques y est moins évident, les maladies complexes représentent le groupe le plus important des maladies ayant une origine génétique. Par définition, les maladies complexes sont des affections, souvent communes, liées des facteurs génétiques ou épigénétiques multiples (modèle de l’hérédité polygénique) dont l’expression peut par ailleurs être modulée par des facteurs d’environnement (modèle de l’hérédité multifactorielle). Génétique et environnement ne s’opposent pas : des facteurs d’environnement peuvent modifier l’expression de gènes par des mécanismes épigénétiques. On sait, par exemple, que l’environnement maternel et celui de la toute première enfance peuvent modifier de façon importante le risque d’apparition d’affections chroniques à l’âge adulte. Ainsi, les enfants de petits poids de naissance ont un risque accru de développer une obésité ou un diabète à l’adulte. Cette prédisposition transgénérationnelle passe par des changements épigénétiques bien démontrés chez l’animal. Ils pourraient même se transmettre sur plusieurs générations.

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 1
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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Hérédité multifactorielle et prédisposition génétique aux maladies communes

A V LAIN ERLOES

Maladies complexes

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Les maladies multifactorielles (ou maladies complexes) sont définies par leur signe ou leur symptôme principal : hypertension, athéro- matose, artériosclérose, maladies auto-immunes, malformations congé- nitales communes. Ces maladies montrent habituellement un certain degré d’agrégation familiale, sans toutefois présenter le pattern de récur- rence classique des maladies mendéliennes. Au sein de cohortes de mala- dies complexes peuvent toutefois se dissimuler des formes mendéliennes rares mimant les formes polygéniques. Même si le rôle des facteurs génétiques y est moins évident, les mala- dies complexes représentent le groupe le plus important des maladies ayant une origine génétique. Par définition, les maladies complexes sont des affections, souvent communes, liées des facteurs génétiques ou épigénétiques multiples (modèle de l’hérédité polygénique) dont l’expression peut par ailleurs être modulée par des facteurs d’environ- nement (modèle de l’hérédité multifactorielle). Génétique et environ- nement ne s’opposent pas : des facteurs d’environnement peuvent modifier l’expression de gènes par des mécanismes épigénétiques. On sait, par exemple, que l’environnement maternel et celui de la toute première enfance peuvent modifier de façon importante le risque d’apparition d’affections chroniques à l’âge adulte. Ainsi, les enfants de petits poids de naissance ont un risque accru de développer une obésité ou un diabète à l’adulte. Cette prédisposition transgénérationnelle passe par des changements épigénétiques bien démontrés chez l’ani- mal. Ils pourraient même se transmettre sur plusieurs générations.

Mesures du caractère familial

Héritabilité

L’héritabilitéh2est le rapport entre la variance d’un trait due aux facteurs génétiques et la variance phénotypique totale. L’héritabi- lité observée intègre les effets additifs des variants génétiques du modèle polygénique, l’épistasie (interactions entre variants situés sur deux loci distincts) et les effets épigénétiques (interactions gène-environnement).

Risque relatif

 Le risque relatif s est le risque de récurrence de la maladie chez un sujet apparenté divisé par celui de la population témoin. Pour une maladie récessive, le risque de récurrence dans la fratrie est de 1/4 ; pour une mala-  die dominante, il est de 1/2. Pour la mucoviscidose, s = (1/4) / (1/2500  naissances) = 625, pour la chorée de Huntington, s = (1/2) / (1/10 000

naissances) = 5 000. Pour le diabète de type 1,= 35 (7 % vs s %) ; 0,2  pour le diabète de type 2, s = 3,5 (35 % vs 10 %).

Odds ratio Il ne faut pas confondre risque relatif etodds ratio. L’odds ratioest un rapport des chances (ouodds), c’est-à-dire de deux probabilités complémentaires : la probabilité P de survenue d’un événement (« risque ») divisée par la probabilité (1 – P) que cet événement ne survienne pas (« non-risque »). Si une affection est retrouvée chez 80 % des sujets porteurs de l’allèle rare A et chez 40 % de ceux portant l’allèle commun B, le risque relatif s lié à l’allèle A est de 0,8/0,4 = 2. L’odds ratiocorrespondant est de (0,8/0,2)/(0,4/0,6) = 6.

Modèle polygénique continu

Certains traits mesurables génétiquement déterminés ont des valeurs qui se répartissent selon une courbe gaussienne. L’hypothèse poly- génique suppose que de tels traits sont dus à l’effet combiné de plu- sieurs gènes : chaque gène contribue à une partie du phénotype, avec une intensité liée à la nature des allèles présents. Le modèle poly- génique continu fait l’hypothèse que ces gènes ont des effets additifs et une action indépendante. Une même valeur d’un paramètre peut être atteinte par plusieurs combinaisons différentes d’allèles « faibles » et d’allèles « forts ». Dans le modèle polygénique continu – l’hérédité quantitative –, chaque gène contribue pour une très faible part à l’intensité d’un phénotype quantitatif. Ce modèle est applicable à de nombreux para- mètres comme la taille, la tension artérielle, le QI, même si les gènes qui le sous-tendent sont inconnus. Si le modèle polygénique était purement additif, les valeurs d’un trait quantitatif chez les enfants d’un couple devraient être distribuées normalement autour de la valeur moyenne du trait pour ce couple, et la corrélation entre parents et enfant devrait être de 50 %. En réalité, pour les traits polygéniques comme la taille ou l’intelligence, on observe une régression vers la moyenne : les sujets les plus extrêmes tendent à avoir des enfants moins extrêmes qu’eux-mêmes, et la corrélation entre parents et enfants est supérieure à 50 %. Ceci s’explique si certains gènes ont un effet plus important que d’autres ou si certains allèles ont un effet dominant sur d’autres.

Modèle polygénique à seuil

Les affections polygéniques ne touchent que certains individus : ce qui est distribué de façon gaussienne n’est pas le phénotype lui-même (comme dans le cas du modèle continu), mais la susceptibilité (liability) à développer ce phénotype : un phénotype apparaît lorsque le niveau de susceptibilité dépasse un certain seuil (treshhold). Le modèle multi- factoriel à seuil permet de rendre compte de plusieurs observations : – L’incidence d’une affection multifactorielle est plus élevée chez les apparentés d’un cas index que dans la population générale. Puisque les proches d’un cas index ont des allèles en commun avec celui-ci, ces apparentés portent plus d’allèles délétères que n’en portent en moyenne les sujets de la population : un plus grand nombre de sujets atteignent le seuil de susceptibilité qui permet à la maladie de

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