Immunoglobulines intraveineuses

Luc Mouthon, Benjamin Chaigne

Description

Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) administrées par voie intraveineuse sont des médicaments ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les années 1980 pour remplacer les gammaglobulines administrées par voie intramusculaire dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs. Il s’agit de préparations thérapeutiques liquides ou lyophylisées, stériles, contenant des immunoglobulines (Ig) humaines d’isotype G, constituée à partir d’un pool de plasma d’individus sains. En plus de leur intérêt dans le traitement substitutif des patients ayant un déficit en anticorps, il a été mis en évidence par Imbach et coll. en 1980 que les Ig IV utilisées à forte dose ont une efficacité dans les thrombopénies auto-immunes [3]. Depuis cette date leur utilisation a été envisagée dans de très nombreuses pathologies auto-immunes et/ou inflammatoires systémiques, avec obtention cependant d’un nombre limité d’autorisations de mise sur le marché. Dans ce chapitre, nous traitons exclusivement des préparations d’Ig poyvalentes humaines et n’abordons pas les Ig spécifiques (anti-D, antibactériennes ou antivirales).

Sujets

• Thérapeutique

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Chapitre S30P02C03 30 0 0 Immunoglobulines intraveineuses 3 0 C  02 P  0 3 S

B C L M ENJAMIN HAIGNE ET UC OUTHON

Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) administrées par voie intraveineuse sont des médicaments ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les années1980 pour remplacer les gam- maglobulines administrées par voie intramusculaire dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs. Il s’agit de pré- parations thérapeutiques liquides ou lyophylisées, stériles, contenant des immunoglobulines (Ig) humaines d’isotype G, constituée à partir d’un pool de plasma d’individus sains. En plus de leur intérêt dans le traite- ment substitutif des patients ayant un déficit en anticorps, il a été mis en évidence par Imbach et coll. en 1980 que les Ig IV utilisées à forte dose ont une efficacité dans les thrombopénies auto-immunes [3]. Depuis cette date leur utilisation a été envisagée dans de très nombreuses patho- logies auto-immunes et/ou inflammatoires systémiques, avec obtention cependant d’un nombre limité d’autorisations de mise sur le marché. Dans ce chapitre, nous traitons exclusivement des préparations d’Ig poy- valentes humaines et n’abordons pas les Ig spécifiques (anti-D, antibacté- riennes ou antivirales).

Production et composition

Production Classées dans la catégorie « produit stable dérivé du sang » depuis jan- vier 1995, leur composition et leur production répondent aux normes de la Pharmacopée européenne, concernant la sécurité de la préparation et la qualité du produit. Ainsi, il est établi que les préparations d’Ig poy- valentes humaines sont obtenues à partir d’un pool de plasma de plus de 1 000 individus sains donneurs de sang réguliers, qu’elles ne trans- mettent pas d’agent infectieux, qu’elles ont une concentration en Ig de 50 g/l, qu’elles contiennent au moins deux spécificités anticorps (une antivirale et une antibactérienne), pour lesquelles il existe un étalon international ou une préparation de référence, et qu’elles sont identi- fiées à une concentration au moins 3 fois supérieure à celle du pool de plasma initial. Enfin, les préparations ne présentent pas d’activité thrombogène (procoagulante) et les IgG contenues dans les prépara- tions sont intactes et ont un fragment constant (Fc) fonctionnel. Cette réglementation est garantie par des normes de solubilité, de pH, d’osmolalité, de contenu et de composition protéiques, de poids moléculaire, d’activité anticomplémentaire, d’activité prékallicréinique, de contenu en hémagglutinines anti-A et anti-B, en anticorps anti-D, en anticorps dirigés contre l’antigène de surface de l’hépatite B, en IgA, de teneur en eau, de stérilité, de satisfaction à l’essai pyrogène ou endo- toxines bactériennes, de conservation et d’étiquetage. Comme tout produit stable dérivé du sang, les Ig IV peuvent être potentiellement responsables de la transmission d’agents infectieux. La sécurité virale des Ig IV est réglementée et assurée à plusieurs étapes de leur préparation par la sélection des donneurs, le fractionnement du plasma, et des méthodes d’inactivation virale (pH acide, traitement par solvant-détergent, pasteurisation, nanofiltration). Ainsi, aucun cas de

S30P02C03  Immunoglobulines intraveineuses

transmission du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), des virus de l’hépatite A ou de l’hépatite B, n’a été décrit. Cependant, avant 1995, des cas d’infection par le virus de l’hépatite C avaient été rapportés après traitement par Ig IV. Bien que le risque de trans- mission du prion ne puisse être considéré comme nul, aucun cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob n’a été rapporté. Pour limiter encore le risque de transmission d’un agent infectieux, en particulier de parvo- virus B19, un procédé de nanofiltration à 35 ou 20 nm a été adjoint dans le processus de fabrication des Ig IV.

Composition La composition en IgG d’une préparation d’Ig IV se rapproche de celle du sérum humain normal. Il s’agit quasi exclusivement d’IgG intactes, d’une demi-vie de 3 à 4 semaines et de répartition en sous-classes compa- rable à celle du plasma humain normal. Les IgG qui composent les pré- parations d’Ig IV ont un large spectre de réactivités dirigées contre des antigènes extérieurs notamment viraux et bactériens, des auto-antigènes (auto-anticorps naturels) et des anticorps (anticorps anti-idiotypiques). Les préparations d’Ig IV doivent contenir moins de 5 % d’IgG agrégées, pas plus de 7 % de fragments F(ab’) 2 d’IgG et, selon les préparations com- merciales, de 0,06 à 40 mg d’IgA par gramme de protéine.

Historique

L’efficacité substitutive des Ig IV dans les déficits immunitaires primi- tifs humoraux a été démontrée par la comparaison de perfusions intra-  veineuses de 300 mg/kg de Sandoglobuline toutes les trois semaines pendant un an avec l’utilisation antérieure d’immunoglobulines intramusculaires chez 21 patients atteints de déficits immunitaires pri- mitifs humoraux (19 patients avaient un déficit immunitaire commun variable, un patient avec une agammaglobulinémie liée à l’X et un der- nier avec une agammaglobulinémie et un thymome). Les auteurs ont ainsi observé une diminution statistiquement significative du nombre total de jours pendant lesquels les patients étaient absents de leur lieu de travail (ou de l’école pour les 5 patients scolarisés) (n258 vs n834 ; p < 0,001) et une diminution du nombre total de jours pendant lesquels les patients recevaient des antibiotiques (nvs n3 249  1 820 ; p < 0,001). Cette diminution du nombre de jours d’absence était signi- ficative sur des absences liées à des infections respiratoires hautes (p < 0,001), des bronchites (p < 0,001), des sinusites (p < 0,001), des conjonctivites (p < 0,001) et des arthrites (p < 0,001). C’est Imbach et coll. qui ont les premiers étudié le rôle immuno- modulateur des Ig IV dans le purpura thrombopénique idiopa- thique [3]. Dans cette pathologie, les patients atteints avaient une thrombopénie périphérique causée par des auto-anticorps dirigés contre des glycoprotéines plaquettaires. Ces auto-anticorps opsonisent les pla- quettes et favorisent leur élimination. Ainsi en 1981, Imbach et coll. rap- portaient une série de 13 enfants traités par Ig IV pour un purpura thrombopénique idiopathique chez qui ils observaient une ascension du taux de plaquettes après administration d’Ig IV. Cette étude pilote fut confirmée quatre ans plus tard par la publication par le même groupe d’un essai multicentrique randomisé comparant l’efficacité des 2 corticoïdes (60 mg/m /j) aux perfusions d’Ig IV (400 mg/kg 5 jours consécutifs) chez 108 enfants, démontrant ainsi leur non-infériorité par rapport aux corticoïdes dans cette indication.

S30P02C03

1