Insuffisances médullaires

François Dreyfus, Bruno Varet, Nicole Casadevall, Régis Peffaut de Latour, Flore Sicre de Fontbrune, Gerard Socié

Description

L’aplasie médullaire est une insuffisance médullaire quantitative responsable d’une anémie arégénérative, d’une thrombopénie centrale et d’une neutropénie. Ce déficit de production des cellules sanguines implique une atteinte endogène ou exogène de la cellule souche hématopoïétique. Ces affections englobent des affections constitutionnelles (aplasies globales comme la maladie de Fanconi ; la dyskératose congénitale ou les aplasies d’une seule lignée) et acquises qui peuvent être transitoires, récidivantes ou chroniques. Un diagnostic précis entre ces entités est essentiel pour le traitement, le pronostic, le dépistage d’anomalies associées et le conseil génétique dans les formes constitutionnelles.Aplasies constitutionnellesLes aplasies médullaires constitutionnelles sont rares. L’identification des anomalies génétiques qui en font le lit contribue à en améliorer la compréhension et à en faciliter le diagnostic. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est à ce jour leur seul traitement curateur. Sont envisagées ici successivement la maladie de Fanconi, la dyskératose congénitale et succinctement les affections plus rares.

Sujets

• Hématologie

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• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
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• Langue: Français

Extrait

Chapitre S04P03C05 Insuffisances médullaires

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Insuffisances et aplasies médullaires

G S , F S F R P L ÉRARD OCIÉ LORE ICRE DE ONTBRUNE ET ÉGIS EFFAUT DE ATOUR

L’aplasie médullaire est une insuffisance médullaire quantitative res ponsable d’une anémie arégénérative, d’une thrombopénie centrale et d’une neutropénie. Ce déficit de production des cellules sanguines implique une atteinte endogène ou exogène de la cellule souche hémato poïétique. Ces affections englobent des affections constitutionnelles (aplasies globales comme la maladie de Fanconi ; la dyskératose congé nitale ou les aplasies d’une seule lignée) et acquises qui peuvent être tran sitoires, récidivantes ou chroniques. Un diagnostic précis entre ces entités est essentiel pour le traitement, le pronostic, le dépistage d’ano malies associées et le conseil génétique dans les formes constitutionnelles.

Aplasies constitutionnelles

Les aplasies médullaires constitutionnelles sont rares. L’identifica tion des anomalies génétiques qui en font le lit contribue à en amélio rer la compréhension et à en faciliter le diagnostic. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est à ce jour leur seul traitement curateur. Sont envisagées ici successivement la maladie de Fanconi, la dyskératose congénitale et succinctement les affections plus rares.

Anémie de Fanconi[9]

L’anémie de Fanconi est la première cause d’aplasie médullaire constitutionnelle. La fréquence des sujets hétérozygotes a été estimée à 1/300 aux ÉtatsUnis et en Europe. La transmission est autosomique récessive à l’exception des très rares formes liées à l’X. Toutes les eth nies sont concernées.

Génétique Treize gènes Fanconi ont été identifiés. En France, les gènes les plus fréquemment mutés (90 %) sontFANC A(deux tiers des cas), puis FANC C, FANC D2etFANC G. Les produits de ces treize gènes inter agissent dans une voie biologique unique dite FANC/BRCA, impliquée dans le maintien de l’intégrité du génome, probablement à travers le contrôle (checkpoint) de la réparation des erreurs de transcription et des lésions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) en phase S. Lorsque l’un des gènes est muté sur les deux allèles, la voie FANC/BRCA est inactivée. Dix à vingt pour cent des patients présenteraient un état de mosaï cisme somatique (correction d’une mutation sur un des deux allèles du gèneFANCen cause). Si elle survient dans une cellule souche hémato poïétique, la mise en place d’une hématopoïèse clonale permet d’obte nir une amélioration, une correction, voire une normalisation des cytopénies. Seuls les tests sur fibroblastes seront alors caractéristiques d’une anémie de Fanconi.

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Manifestations L’expression clinique de l’anémie de Fanconi reflète l’hétérogénéité génétique et une expressivité variable. Le tableau classique associe un retard staturopondéral harmonieux (présent à la naissance et presque constant), une dysmorphie faciale caractéristique (aspect triangulaire du visage avec macrognathie, ensellure nasale marquée, microphtalmie avec pseudohypertélorisme, et traits fins ; microcéphalie dans 30 à 40 % des cas), des anomalies cutanées (taches pigmentées dites café aulait, taches achromiques et mélanodermie s’accentuant avec l’âge, siégeant préférentiellement au tronc et au cou) et des pouces (50 % des cas), et une pancytopénie d’apparition secondaire s’aggravant avec l’âge. Les malformations associées sont inconstantes et très variables. Les anomalies hématologiques sont pratiquement constantes. L’âge médian d’apparition de ces dernières est de 7 ans (0 à 36 ans). À 40 ans, l’incidence cumulative atteint 98 % [10]. Elle associe anémie normo ou macrocytaire arégénérative, neutropénie et thrombopénie, mais peut débuter par une macrocytose isolée. L’évolution se fait progressivement vers un tableau d’insuffisance médullaire sévère. Le myélogramme montre une moelle pauvre, érythroblastique ou hypoplasique. Une dysplasie d’une ou plusieurs lignées est fréquente mais aspécifique. Le caryotype médullaire peut révéler la présence d’anomalies clonales. Leur fréquence augmente avec l’âge : 15 % à 10 ans, 37 % à 20 ans, 67 % à 30 ans. Les anomalies cytogénétiques sont variées, touchant le plus souvent les chromosomes 1, 3 ou 7. Leur présence doit faire craindre une évolution leucémique. La probabilité de survie à 5 ans des patients présentant une évolution clonale est de 40 % versus 94 % en l’absence de clone. Le risque d’évolution vers une myélodysplasie ou vers une leucémie aiguë myéloblastique augmente également avec l’âge : 7 % à 10 ans, 27 % à 20 ans, 43 % à 30 ans. Cette évolution survient typi quement lors de la deuxième décennie. Le pronostic est mauvais.

Prédisposition aux cancers L’anémie de Fanconi est un authentique syndrome familial de pré disposition aux cancers. Les cancers les plus fréquents sont ceux de la tête et du cou, de l’œsophage et de la vulve. Il s’agit de carcinomes épi dermoïdes parfois précédés par des leucoplasies qu’il faut savoir suivre et traiter avant une évolution agressive. L’incidence cumulée à 40 ans est de 14 %. L’allogreffe de moelle, surtout suivie de réaction chro nique du greffon contre l’hôte, augmente le risque de survenue d’un cancer. Plus rarement, même si ces cas sont identifiés avec une fré quence croissante, le diagnostic est fait chez un patient adulte révertant (voirplus haut), ayant une hématopoïèse tout à fait normale, et chez qui le diagnostic d’anémie de Fanconi n’avait jamais été porté.

Diagnostic Le test de référence est l’étude du nombre de cassures chromoso miques induite par les agents pontant l’ADN. Les cellules présentent une augmentation du nombre de cassures traduisant une hypersensibi lité aux alkylants tels que le diépoxybutane (DEB), la caryolysine ou la mitomycine C (MMC). Le test doit être réalisé dans un laboratoire de référence. Le caryotype fait sur les lymphocytes du sang montre spontanément des cassures chromosomiques dont le nombre est signi ficativement plus élevé après exposition aux alkylants. Il est normal chez les sujets hétérozygotes. Les autres tests réalisables sur le sang ou sur les fibroblastes sont l’étude du cycle cellulaire par cytométrie de flux (augmentation significative du taux de cellules bloquées en

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