Lymphangioléiomyomatose

Vincent Cottin, Nader Chebib

Description

La lymphangioléiomyomatose (LAM) est une maladie rare appartenant au groupe des maladies kystiques multiples pulmonaires. C’est une maladie de la femme jeune survenant de manière sporadique ou dans le cadre d’une maladie génétique : la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). L’atteinte clinique de la LAM ne se résume pas à la destruction kystique du parenchyme pulmonaire ; il existe également des manifestations extrarespiratoires au niveau de l’abdomen et des voies lymphatiques, témoignant ainsi du caractère systémique de la maladie. Ce chapitre traite des particularités épidémiologiques et physiopathologiques ainsi que des aspects diagnostiques et thérapeutiques de la LAM.

Sujets

• Pneumologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 2
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Chapitre S22-P06-C10 Lymphangioléiomyomatose

N C V C ADER HEBIB ET INCENT OTTIN

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0 C1 P06 2 S2

La lymphangioléiomyomatose (LAM) est une maladie rare apparte- nant au groupe des maladies kystiques multiples pulmonaires. C’est une maladie de la femme jeune survenant de manière sporadique ou dans le cadre d’une maladie génétique : la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). L’atteinte clinique de la LAM ne se résume pas à la destruction kystique du parenchyme pulmonaire ; il existe également des manifesta- tions extrarespiratoires au niveau de l’abdomen et des voies lympha- tiques, témoignant ainsi du caractère systémique de la maladie. Ce chapitre traite des particularités épidémiologiques et physiopatholo- giques ainsi que des aspects diagnostiques et thérapeutiques de la LAM.

Épidémiologie

La LAM affecte de façon prédominante les femmes en période d’activité génitale, entre la puberté et la ménopause. L’âge médian au diagnostic est situé entre 30 et 40 ans [7]. C’est une maladie orpheline dont la prévalence en Europe est de 3,4 à 7,8 cas/million de femmes et dont l’incidence est de 0,23 à 0,31 cas/million de femmes/an. Elle sur- vient de manière sporadique dans la majorité des cas mais, chez les per- sonnes atteintes de STB, maladie génétique autosomale dominante rare, la LAM pulmonaire est présente dans 30 à 50% des cas [7].

Anatomopathologie

La LAM est caractérisée par la prolifération anormale de cellules par- fois organisées en nodules, autour des axes bronchiolaires et vascu- laires. Ceci aboutit à une obstruction des voies aériennes et des vaisseaux lymphatiques. La destruction kystique du parenchyme pul- monaire est secondaire à la sécrétion de métalloprotéinases de matrice par les cellules prolifératives. Les lésions de LAM sont constituées de deux populations cellulaires : les cellules apparentées aux myo- fibroblastes, de morphologie fusiforme, et les cellules épithélioïdes de forme polygonale. En immunohistochimie, ces cellules expriment des marqueurs de fibroblastes et de cellules musculaires lisses comme l’- actine du muscle lisse, la vimentine et la desmine, ainsi que des mar- queurs de la lignée mélanocytaire comme la glycoprotéine 100 recon- nue par l’anticorps HMB45 (human black melanoma45) et PNL2 [10]. Ce profil d’expression mixte est caractéristique de la LAM. Les cellules de LAM expriment, dans certains cas, des récepteurs hormo- naux pour les œstrogènes et la progestérone.

Physiopathologie

Mutations des gènesTSC1etTSC2

La physiopathologie de la LAM comprend une composante géné- tique représentée par les gènesTSC1 etTSC2 (tuberous sclerosis

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complex), situés respectivement sur les chromosomes 9 et 16, et codant les protéines hamartine et tubérine. En situation physiologique, ces deux protéines forment un complexe inhibant la voie de signalisation mTOR-S6K1 (mammalian target of rapamycin-S6 kinase) impliquée dans l’assemblage ribosomique, la synthèse protéique et la prolifération cellulaire. Des mutations des gènesTSC1 ouTSC2 entraînent une perte de la fonction inhibitrice du complexe hamartine-tubérine et provoquent ainsi une activation de la voie mTOR et une stimulation de la prolifération cellulaire [4]. Le rôle suppresseur de tumeur des gènesTSC1 etTSC2été initialement élucidé chez des patients a atteints de STB. Des mutations de ces deux gènes ont été ultérieure- ment identifiées dans les lésions rénales et pulmonaires de patientes atteintes de LAM sporadique [2]. Au cours de la LAM sporadique, ces mutations sont d’origine somatique et surviennent de novo ; au cours de la LAM associée à la STB, une mutation somatique s’additionne à une mutation germinale déjà présente. Les mutations somatiques de TSC2plus fréquentes que les mutations de sont TSC1; elles sont retrouvées dans la majorité des LAM sporadiques. Les mutations ger- minales deTSC2sont présentes dans environ deux tiers des LAM asso- ciées à la STB. Cependant, les mutations des gènesTSC1etTSC2ne sont pas systématiquement retrouvées chez les patientes atteintes de LAM sporadique, suggérant d’autres mécanismes physiopathologiques à l’origine de la dérégulation de la prolifération cellulaire.

Lymphangiogenèse

La lymphangiogenèse ou formation de nouveaux vaisseaux lympha- tiques est une autre caractéristique de la LAM. Sur le plan anatomopatho- logique, une importante infiltration tissulaire par des vaisseaux lymphatiques est retrouvée dans les lésions pulmonaires et extrapulmo- naires de LAM. La lymphangiogenèse semble être impliquée dans la migration des cellules de LAM dans l’organisme. Le récepteur VEGF-R3 (vascular endothelial growth factor receptor 3), considéré comme un mar- queur de cellules endothéliales lymphatiques, a été mis en évidence de façon diffuse dans différents tissus de LAM, ainsi que des facteurs de crois- sance angiogéniques comme le VEGF-C et VEGF-D (vascular endothelial growth factor). Des cellules circulantes de LAM ont été identifiées dans les vaisseaux lymphatiques, les pleurésies chyleuses et l’urine de patientes atteintes de LAM. Ces cellules étaient organisées sous forme d’amas cellu- laires, dont le centre était de formé de cellules de LAM et dont la périphérie était limitée par des cellules endothéliales lymphatiques [5]. La circulation lymphatique permettrait la formation de ces amas cellulaires, leur dissémi- nation dans l’organisme, puis leur fixation au niveau des organes cibles. L’origine des cellules de LAM n’est pas encore identifiée. La mise en évi- dence de lésions de LAM dans l’utérus et les ganglions pelviens des patientes opérées et la survenue de la maladie quasi-exclusivement chez la femme, suggèreraient une origine utérine des cellules de LAM. Les capacités prolifératives et migratoires des cellules de LAM ainsi que leur pouvoir invasif rappellent les propriétés des cellules cancé- reuses métastatiques. Certains auteurs considèrent la LAM comme une maladie néoplasique métastasiante de bas grade.

Atteintes respiratoires

Sur le plan clinique, la particularité de l’atteinte respiratoire de la LAM est la fréquence élevée de pneumothorax spontanés, pouvant atteindre

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