Maladie de Gaucher

Kaminsky Pierre

Description

La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies lysosomiales. Elle est aussi la première à avoir pu bénéficier d’un traitement spécifique par enzymothérapie substitutive. Il s’agit d’une maladie de surcharge caractérisée par l’accumulation d’un glycolipide, le glucosylcéramide (ou glucocérébroside), liée à une activité enzymatique déficitaire de la glucocérébrosidase, (ou β-glucosidase acide, EC3.2.1.45), une enzyme lysosomiale codée par le gène GBA1. La transmission de la maladie de Gaucher est autosomique récessive. Dans des cas très exceptionnels, le déficit intéresse la saposine C, co-facteur de la β-glucosidase acide. La surcharge des macrophages en glucosylcéramide est à l’origine des principales manifestations de la maladie, entraînant une hépatomégalie, une splénomégalie responsable d’une anémie et d’une thrombo-pénie, et une atteinte osseuse. L’expression de la maladie est cependant très variable et dépend du degré d’instabilité et d’activité résiduelle de l’enzyme mutée. Dans les formes les plus sévères, il existe une atteinte du système nerveux central. On distingue schématiquement trois phénotypes :– la maladie de Gaucher de type 1, de loin la plus fréquente, se définit par l’absence d’atteinte neurologique primitive ;

Sujets

• Médecine interne

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• EAN13: 9782901094012
• Langue: Français

Extrait

1

Médecine interne

Chapitre S03P01C26 Maladie de Gaucher

 P IERRE K AMINSKY

6 C2  1 P0  3 0 S

6 2 C 1 P0 3 S0

La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies lysoso miales. Elle est aussi la première à avoir pu bénéficier dun traitement spécifique par enzymothérapie substitutive. Il sagit dune maladie de surcharge caractérisée par laccumulation dun glycolipide, le glucosyl céramide (ou glucocérébroside), liée à une activité enzymatique défici taire de la glucocérébrosidase, (ouβglucosidase acide, EC3.2.1.45), une enzyme lysosomiale codée par le gèneGBA1. La transmission de la maladie de Gaucher est autosomique récessive. Dans des cas très excep tionnels, le déficit intéresse la saposine C, cofacteur de laβglucosidase acide. La surcharge des macrophages en glucosylcéramide est à lorigine des principales manifestations de la maladie, entraînant une hépatomé galie, une splénomégalie responsable dune anémie et dune thrombo pénie, et une atteinte osseuse. Lexpression de la maladie est cependant très variable et dépend du degré dinstabilité et dactivité résiduelle de lenzyme mutée. Dans les formes les plus sévères, il existe une atteinte du système nerveux central. On distingue schématiquement trois phé notypes (Tableau S03P01C26I) :  la maladie de Gaucher de type 1, de loin la plus fréquente, se défi nit par labsence datteinte neurologique primitive ;  la maladie de Gaucher de type 2 est caractérisée par une atteinte neurologique létale aiguë et affecte le nourrisson ;  la maladie de Gaucher de type 3 se caractérise par une forme neu rologique subaiguë et débute chez le jeune enfant ou ladolescent. Si la maladie de Gaucher bénéficie dun traitement efficace sur lorganomégalie et les manifestations hématologiques, latteinte neuro logique reste réfractaire à celuici et les lésions osseuses sont source dun handicap non négligeable.

Épidémiologie

La maladie de Gaucher est une maladie panethnique, même si le type 1 est plus fréquent dans les populations dorigine européenne [1]. Son incidence annuelle globale est denviron 1/40 000 à 1/50 000

Tableau S03P01C26I

Âge de début Hépatomégalie Splénomégalie Cytopénie Atteinte osseuse Atteinte neurologique Survie Prédilection ethnique

S03P01C26

naissances, mais lincidence du type 1 atteindrait 1/850 naissances dans la population ashkénaze. Le type 2 a une prévalence estimée à moins de 1/500 000. Celle de type 3 est estimée à 1/100 000. Il existe un foyer en Suède (maladie de Gaucher de type « norrbottnien ») avec e un effet fondateur vers le XVI siècle dune mutation homozygote L444P/L444P dans la province de Norrbottnen.

Aspects génétiques

Le gèneGBA1codant laβglucosidase acide est situé sur le chromo some 1 (1q21.32) et comporte 11 exons. Il est flanqué en aval dun pseudogène, qui présente une homologie de près de 95 % avec le gène GBA1. À ce jour, plus de 300 mutations ont été répertoriées, entraî nant soit labsence de synthèse de lenzyme, soit une diminution de lactivité catalytique et/ou de la stabilité de lenzyme produite [4]. Cer taines mutations complexes impliquent des recombinaisons avec le pseudogène (mutation « Rec »). Dans la population ashkénaze, la mutation N370S, à elle seule, a une fréquence de plus de 70 % et les cinq allèles N370S (1226G), 84GG, L444P (1448C) et IVS(2+1), et Rec NciI rendent compte denviron 90 % des mutations observées. Dans les autres populations, ces cinq allèles ne représentent plus que 75 % environ des mutations, la mutation 84GG étant très rare alors que la mutation L444P neuf fois plus fréquente [1]. En France, la fré quence de la mutation N370S est ainsi denviron 40 %. On a pu esti mer que, dans la population générale, la prévalence de la mutation N370S est de 2,3 % chez les ashkénazes, diminuant à environ 0,5 % dans les autres populations européennes [1, 4]. Lenzyme résultant dune mutation N370S est stable, mais a une activité catalytique plus basse. La seule présence de cette mutation sur un allèle suffit à prédire labsence datteinte neurologique et donc une maladie de Gaucher de type 1. Les sujets homozygotes N370S/N370S ont un phénotype peu sévère et sont parfois asymptomatiques. À linverse, la mutation nonsens 84GG entraîne labsence de synthèse deβglucosidase acide. Lhomozygotie 84GG/84GG est considérée comme létale. La mutation L444P entraîne la synthèse dune enzyme instable et dactivité effondrée. Ainsi, dans le type 1, la présence dune mutation « sévère » (84GG, L444P, RecNciI) associée à une muta tion N370S entraînetelle souvent un phénotype sévère. Par ailleurs, une homozygotie L444P/L444P se traduit par une maladie de Gau cher de type 2 ou 3, malgré dexceptionnels cas de types 1 décrits au

Caractéristiques des trois phénotypes de la maladie de Gaucher. Type 3 Type 1 Type 2 3a 3b Enfanceadulte Nourrisson Enfance Enfance + à +++ + +++ +++ + à +++ + +++ +++ + à +++ + +++ +++ + à +++ 0 ++ +++ 0 +++ ++ + 6 à > 80 ans < 2 ans 20 à 40 ans 20 à 40 ans Ashkénazes Panethnique Suède Panethnique

3c Enfance + + +

+ 20 à 40 ans Panethnique