Maladie de Huntington

Perrine Charles

Description

La maladie de Huntington (MH), décrite pour la première fois en février 1872 par George Huntington, comme forme héréditaire de chorée, est une affection neurodégénérative du système nerveux central, génétique de transmission autosomique dominante, rare, de prévalence 5 à 10 pour 100 000 individus (1/16 000) qui touche indistinctement les deux sexes. La MH atteint 5 000 à 6 000 personnes en France et 40 000 en Europe. Le gène responsable, HTT (IT15) (4p16.3), a été identifié en 1993 [13] et l’analyse moléculaire permet d’établir un diagnostic de certitude par la mise en évidence de la mutation, qui consiste en une expansion de triplets CAG (> 36). Le gène HTT code pour une protéine de 350 kDa, la huntingtine dont la fonction est encore inconnue. La physiopathologie de la maladie n’est donc pas complètement élucidée ; une des hypothèses serait un gain de fonction toxique de la protéine huntingtine mutée. La perte neuronale avec gliose réactionnelle débute au niveau des noyaux gris centraux (noyaux caudé et putamen) et est responsable des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Il n’existe pas de traitement curatif de cette affection à ce jour et le décès des patients survient en moyenne après 15 à 20 ans d’évolution.La maladie débute entre 30 et 50 ans en moyenne et associe des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques en particulier des troubles du comportement. Moins de 10 % des formes, dites juvéniles, débutent avant l’âge de 20 ans. Le début est souvent insidieux, soit par des troubles moteurs (syndrome choréique), des troubles du caractère ou du comportement, voire des troubles psychiatriques (syndrome dépressif). L’hérédité autosomique dominante avec une expressivité complète et une pénétrance croissant avec l’âge rendent nécessaire le conseil génétique pour accompagner la confirmation diagnostique et informer les descendants et les collatéraux des conséquences du résultat.

Sujets

• Neurologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Neurologie

Chapitre S14P03C26 Maladie de Huntington

P C ERRINE HARLES

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La maladie de Huntington (MH), décrite pour la première fois en février 1872 par George Huntington, comme forme héréditaire de cho- rée, est une affection neurodégénérative du système nerveux central, génétique de transmission autosomique dominante, rare, de prévalence 5 à 10 pour 100 000 individus (1/16 000) qui touche indistinctement les deux sexes. La MH atteint 5 000 à 6 000 personnes en France et 40 000 en Europe. Le gène responsable,HTT (IT15) (4p16.3), a été identifié en 1993 [13] et l’analyse moléculaire permet d’établir un diag- nostic de certitude par la mise en évidence de la mutation, qui consiste en une expansion de triplets CAG (> 36). Le gèneHTTcode pour une protéine de 350 kDa, la huntingtine dont la fonction est encore incon- nue. La physiopathologie de la maladie n’est donc pas complètement élucidée ; une des hypothèses serait un gain de fonction toxique de la protéine huntingtine mutée. La perte neuronale avec gliose réactionnelle débute au niveau des noyaux gris centraux (noyaux caudé et putamen) et est responsable des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Il n’existe pas de traitement curatif de cette affection à ce jour et le décès des patients survient en moyenne après 15 à 20 ans d’évolution. La maladie débute entre 30 et 50 ans en moyenne et associe des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques en particulier des troubles du comportement. Moins de 10 % des formes, dites juvé- niles, débutent avant l’âge de 20 ans. Le début est souvent insidieux, soit par des troubles moteurs (syndrome choréique), des troubles du caractère ou du comportement, voire des troubles psychiatriques (syndrome dépressif). L’hérédité autosomique dominante avec une expressivité complète et une pénétrance croissant avec l’âge rendent nécessaire le conseil génétique pour accompagner la confirmation diagnostique et informer les descendants et les collatéraux des consé- quences du résultat.

Clinique

Le diagnostic de la maladie est clinique. Le phénotype est très évo- cateur lorsqu’il associe la triade : mouvements anormaux choréiques, troubles cognitifs à type de syndrome sous cortico-frontal et troubles du comportement associés à des antécédents familiaux compatibles avec une hérédité autosomique dominante. L’âge de début peut être très variable mais se situe habituellement entre 30 et 50 ans (en moyenne 38 ans) avec des extrêmes de 1 à 80 ans. Le début de la mala- die est souvent insidieux et difficile à dater à posteriori. Dans la plupart des cas, ce sont des troubles du comportement ou une modification du caractère comme une irritabilité, des troubles cognitifs comme une lenteur, des difficultés de concentration et d’attention associés à des troubles du sommeil et une anosognosie qui alertent l’entourage, car le patient n’en est lui-même pas conscient. Les symptômes s’installent de façon progressive et insidieuse quelquefois des années avant que n’apparaissent les mouvements choréiques. Plusieurs études ont mon- tré que les troubles du caractère, cognitifs et du comportement pou-

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vaient précéder l’apparition des signes moteurs. [9, 16, 17, 28, 38] et qu’il existait des symptômes chez des sujets présymptomatiques : 24 % d’entre eux présentent des troubles de la mémoire de travail, [9], des troubles moteurs et une atrophie à l’IRM [42, 43]. Les troubles moteurs caractéristiques de la maladie sont les mouve- ments choréiques. Très utiles pour le diagnostic positif de la maladie, ils ne représentent pas un marqueur de sévérité de l’affection [21, 47] et ne sont pas toujours présents au début de la maladie. Ils peuvent même apparaître de façon transitoire au cours de l’évolution, en parti- culier dans les formes juvéniles ou disparaître avec l’apparition d’une rigidité et ou d’une dystonie [21]. Il s’agit par définition de mouve- ments anormaux, involontaires, incontrôlables, brusques, explosifs, anarchiques, imprévisibles et irréguliers, de courte durée. Ils peuvent toucher tout ou une partie du corps (le tronc, la face, et les quatre membres), souvent sur un fond hypotonique. À la face, ils prédo- minent souvent au niveau bucco-oro-lingual et vont progressivement interférer avec les mouvements volontaires, en particulier la parole, la mastication et la déglutition [29]. Ils prédominent en distal aux membres supérieurs avec un pianotage des doigts, des mouvements de flexion extension majorés par la concentration ou la marche, mais peuvent intéresser aussi la racine des membres avec un aspect de haus- sement d’épaule. La dystonie représente un phénotype classique des formes juvéniles Les postures anormales peuvent toucher tous les segments du corps en particulier le tronc (et le cou) et les membres. La dystonie peut être présente dans les formes de début à l’âge adulte : sur une série de 127 patients, 12 % présentaient une dystonie au premier plan avec une relation inverse avec l’âge de début qui suggère l’existence d’un continuum du phénotype moteur des formes juvéniles aux formes adultes [20]. Les formes akinétorigides de la maladie ne sont pas rares et repré- sentent 85 % des formes juvéniles, décrites comme le variant Wesphal [39], 6 % des formes de début à l’âge adulte [32] avec une aggravation avec l’évolution de la maladie [46], et sont à nouveau plus fréquentes chez des patients âgés avec un début tardif de la maladie [34]. Le trai- tement par lévodopa peut apporter un bénéfice. Ces formes peuvent poser le problème du diagnostic différentiel avec la maladie de Parkin- son. Certains symptômes akinétorigides peuvent être d’origine iatro- gène, en particulier liés aux traitements neuroleptiques largement utilisés dans la maladie. Les troubles de la marche et de l’équilibre sont d’origine multifacto- rielle, liés aux mouvements anormaux, au syndrome akinétorigide, aux troubles praxiques, etc. Ils sont souvent précoces et polymorphes en rapport, au début de la maladie, avec un trouble de la régulation tem- porelle du cycle de marche et, avec l’évolution de la maladie, plus liés à l’hypokinésie [6]. Ils sont à l’origine de chutes. Une perte complète de la marche peut survenir en fin d’évolution de la maladie. Parmi les autres symptômes moteurs, on peut citer l’impersistance motrice ou impossibilité à maintenir une contraction musculaire volontaire prolongée, responsable en partie de l’hyperactivité des patients, des changements de position fréquents. Elle s’aggrave de façon linéaire et pourrait représenter un marqueur de la sévérité de la maladie [31, 33, 41]. Les troubles du comportement et les troubles psychiatriques sont très fréquents aux stades précoces de la maladie, souvent avant l’appa- rition des symptômes moteurs. Le pourcentage de patients présentant