Maladies du squelette génétiquement déterminées

Martine Le Merrer

Description

Les maladies du squelette génétiquement déterminées sont regroupées sous le terme de maladies osseuses constitutionnelles et forment un groupe hétérogène d’affections responsables d’insuffisance staturale parfois associée à des déformations, et au cours du vieillissement de processus destructifs (arthrose ou fractures) sources de multiples handicaps. L’insuffisance staturale ou les anomalies de la structure osseuse peuvent être détectées parfois in utero ou à la naissance ou bien plus tardivement au cours de la croissance voire à l’âge adulte. L’identification récente des gènes responsables a récemment montré que la sévérité du phénotype peut dépendre du siège et du type de la mutation dans le gène et que des affections fort différentes, létales ou compatibles avec un morphotype modéré, peuvent être secondaires à des mutations d’un même gène. À l’inverse, des entités cliniques très bien individualisées peuvent être la conséquence de mutation de gènes très différents appartenant ou non à une même voie de signalisation ce qui conduit à définir des groupes de maladies classées selon le gène impliqué et à mettre en évidence des spectres malformatifs spécifiques pour chaque gène [1], [2].

Sujets

• Rhumatologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

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Maladies du squelette génétiquement déterminées

M L M ARTINE E ERRER

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Les maladies du squelette génétiquement déterminées sont regrou- pées sous le terme de maladies osseuses constitutionnelles et forment un groupe hétérogène d’affections responsables d’insuffisance staturale parfois associée à des déformations, et au cours du vieillissement de processus destructifs (arthrose ou fractures) sources de multiples han- dicaps. L’insuffisance staturale ou les anomalies de la structure osseuse peuvent être détectées parfois in utero ou à la naissance ou bien plus tardivement au cours de la croissance voire à l’âge adulte. L’identifica- tion récente des gènes responsables a récemment montré que la sévérité du phénotype peut dépendre du siège et du type de la mutation dans le gène et que des affections fort différentes, létales ou compatibles avec un morphotype modéré, peuvent être secondaires à des mutations d’un même gène. À l’inverse, des entités cliniques très bien individua- lisées peuvent être la conséquence de mutation de gènes très différents appartenant ou non à une même voie de signalisation ce qui conduit à définir des groupes de maladies classées selon le gène impliqué et à mettre en évidence des spectres malformatifs spécifiques pour chaque gène [1, 2]. Dans la nomenclature internationale [3], les affections sont classées selon le gène impliqué. Cette classification, encore imparfaite puisque tous les phénotypes osseux ne sont pas encore associés à une mutation d’un gène, a permis de mieux comprendre leur histoire naturelle, de rap- procher des phénotypes très éloignes parfois ayant des modes de trans- mission différents, et d’améliorer leur prise en charge. 37 groupes ont été ainsi définis incluant des affections dont la cause (le gène, la voie de signalisation, la physiopathologie) est commune et qui réunissent plus de 300 entités différentes dont la fréquence est très variable. Chaque groupe réunit les maladies qui appartiennent souvent au même spectre phénotypique qui va de la forme fœtale, souvent létale, aux formes très modérées parfois de révélation tardive, comme par exemple le groupe lié aux mutations deFGFR3(le nanisme thanatophore létal, l’achondro- plasie et l’hypochondroplasie) ou les anomalies du collagène 2 (achon- drogénèse, dysplasie spondyloépiphysaire congénitale, syndrome de Stickler). Parfois le groupe correspond à un phénotype caractérisé par un signe majeur commun, conséquence d’anomalies différentes d’un même processus physiopathologique comme le groupe des côtes courtes (cilio- pathie) ou peut aussi correspondre au processus physiopathologique lui- même comme les anomalies de sulfatation du cartilage (dysplasie dia- strophique, achondrogenèse, dysplasie spondyloépimétaphysaire type Omani ou Pakistani). Cependant en pratique, une classification reposant sur la clinique et l’aspect radiologique reste nécessaire. Si l’insuffisance staturale reste un maître symptôme qui fait évoquer une chondrodysplasie et est lié à une altération de la zone de croissance, l’atteinte préférentielle du cartilage articulaire est source de déformation tôt au cours de la croissance et de phénomènes de dégénérescence très rapide du cartilage avec arthroses très précoces. La fragilité du squelette parfois dès la petite enfance mais

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aussi plus tardivement est un excellent signe, orientant plus volontiers vers une affection constitutionnelle de la matrice osseuse. Seront donc ici abordés les affections génétiquement déterminées touchant le cartilage de croissance et/ou articulaire, puis les affections touchant primitivement la matrice osseuse.

Chondrodysplasies ou maladies constitutionnelles du cartilage

Elles sont le plus souvent décelées à la naissance parfois à l’écho- graphie durant la grossesse pour des motifs variables : brièveté relative des membres (micromélie), insuffisance staturale plus globale ou pour d’autres motifs (polydactylie, étroitesse thoracique, incurvation de membre par exemples). Le pronostic statural va être au cœur des pré- occupations des parents et des médecins qui craignent un diagnostic de nanisme. La précision du diagnostic permettra de donner une infor- mation fiable et de proposer une prise en charge adaptée et structurée à ce moment si dramatique de l’annonce du diagnostic et éventuelle- ment d’envisager de nouveaux protocoles thérapeutiques. Dans tous les cas un accompagnement psychologique doit être organisé et un suivi médical régulier proposé.

Maladies constitutionnelles du cartilage de croissance

La conséquence majeure de l’anomalie du cartilage de croissance est l’insuffisance staturale associée très souvent à une disproportion liée à la micromélie. La plus fréquente de ces affections est l’achondroplasie conséquence d’une mutation deFGFR3. Les dysplasies métaphysaires, les dysplasies mésoméliques, les dysplasies osseuses liées aux cilio- pathies et les dysplasie acroméliques sont, dans l’ordre, beaucoup plus exceptionnelles.

Achondroplasie et spectre des mutations de FGFR3

Achondroplasie La plus connue des chondrodysplasies est aussi la plus fréquente (1/15 000) [1]. Cette maladie se traduit, dès la naissance, par un nanisme micromélique et une macrocéphalie. La brièveté des membres prédomine sur le segment proximal (rhizomélique) mais les mains sont trapues, avec un écart anormal des troisième et qua- trième doigts réalisant, avec le pouce, un aspect en « trident ». Le crâne est volumineux, avec des bosses frontales saillantes et une racine du nez effondrée. La taille de naissance est quasi normale mais la croissance se ralentit au cours de la première année accen- tuant le contraste entre la longueur normale du tronc et les membres courts. L’hypotonie est habituelle chez le nourrisson, res- ponsable d’une cyphose dorsale lors de la station assise qui disparaît chez l’enfant plus grand, laissant la place à une hyperlordose lom- baire constante. Une limitation de l’extension des coudes est fré- quente. L’examen radiologique montre un aspect trapu des os, visible dès la naissance, avec une éversion brusque de la région métaphysaire. De face l’extrémité fémorale supérieure est plus claire alors que les toits des cotyles sont horizontaux. De profil cette extrémité fémorale est effilée (Figure S23-P01-C02-1), aspect que l’on reconnaît très facilement aussi sur des clichés in utero de

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