Maladies lysosomales

Valayannopoulos Vassili

Description

Les lysosomes sont des organelles de la cellule, responsables du renouvellement des constituants cellulaires et contenant des enzymes cataboliques opérant en milieu acide. Les maladies lysosomales, appelées aussi maladies de surcharge, constituent un groupe hétérogène, caractérisé par une accumulation lysosomale de macromolécules non digérées responsables d’une augmentation de la taille de ces organelles, entraînant un dysfonctionnement cellulaire et des anomalies cliniques [1].Les maladies lysosomales ont longtemps été classées en fonction du substrat accumulé, telles les mucopolysaccharidoses, les glycoprotéinoses, les mucolipidoses, les sphingolipidoses.La classification actuelle permet de prendre en compte d’autres mécanismes physiopathologiques que les enzymopathies isolées.

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 2
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Chapitre S24P02C05 Maladies lysosomales

V ASSILI V ALAYANNOPOULOS

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Les lysosomes sont des organelles de la cellule, responsables du renouvellement des constituants cellulaires et contenant des enzymes cataboliques opérant en milieu acide. Les maladies lysosomales, appe- lées aussi maladies de surcharge, constituent un groupe hétérogène, caractérisé par une accumulation lysosomale de macromolécules non digérées responsables d’une augmentation de la taille de ces orga- nelles, entraînant un dysfonctionnement cellulaire et des anomalies cliniques [1]. Les maladies lysosomales ont longtemps été classées en fonction du substrat accumulé, telles les mucopolysaccharidoses, les glycoprotéinoses, les mucolipidoses, les sphingolipidoses. La classification actuelle permet de prendre en compte d’autres mécanismes physiopathologiques que les enzymopathies isolées. On distingue : – des maladies dues à un déficit monoenzymatique (citées précé- demment) ; – des déficits multiples d’enzymes lysosomales (défaut d’une étape post-traductionnelle ; par exemple, déficit en sulfatases multiples, mucolipidose II ou III) ; – des déficits de protéines chaperonnes des enzymes lysosomales (par exemple, rôle de la neuraminidase dans la galactosialidose) ; – déficits de protéines lysosomales non enzymatiques (par exemple, Niemann-Pick C1, céroïde lipofuscinose (CLN) type 5) ; – des déficits en protéines membranaires responsables du trafic cel- lulaire et lysosomal (par exemple Niemann-Pick C1, maladie de Danon (LAMP2), mucolipidose IV (mucolipine), CLN 3,6,8 mais aussi les protéines impliquées dans la maladie de Chediak-Higashi, le syndrome de Griscelli) ; – des déficits du transport lysosomal (par exemple cystinosine dans la cystinose, sialine dans la maladie de Salla). Bien que ces déficits enzymatiques résultent en une accumulation de substrats pathologiques, les mécanismes sous-jacents responsables de la pathogénie de la maladie ne sont pas entièrement connus. Néanmoins la distribution du matériel accumulé détermine les organes qui sont atteints. Plus particulièrement les cellules neuronales sont souvent concernées en raison de leur incapacité de renouvellement, ainsi que les cellules du réseau mononucléé-phagocytaire, car elles sont particu- lièrement riches en lysosomes. Les maladies lysosomales peuvent être responsables d’un phénotype de maladie neurodégénérative [2]. Des phénotypes atténués ou à début tardif ont été identifiés, associés à une activité enzymatique résiduelle. Dans ces sous-types et variants, le phénotype neurologique peut être plus atténué, voire absent, même en présence d’une activité enzyma- tique résiduelle faible (1-5 % de la normale). Le diagnostic de ces maladies est aisé par des techniques immuno- enzymatiques et par biologie moléculaire [3]. Certaines d’entre elles pourraient être accessibles au dépistage néonatal. Au plan thérapeu- tique, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques a été uti- lisée efficacement dans certaines de ces maladies lysosomales, comme

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les mucopolysaccharidoses de type I, VI et VII, la maladie de Krabbe, la leucodystrophie métachromatique, la mannosidose. Des nouvelles thérapies ont émergé ces dernières années [4]. Le traite- ment enzymatique substitutif (TES) est disponible et commercialisé pour la maladie de Gaucher, la maladie de Fabry, les mucopolysaccharidoses de type I, II, IVA,VI et VII, la maladie de Pompe, [5], le déficit en lipase acide (maladie de Wolman et maladie de surcharge par les esters du cho- lestérol), la ceroïde lipofuscinose de type II (maladie de Batten) et l’alpha- mannosidose. Des essais cliniques sont en cours sous forme d’enzymothé- rapie intrathécale dans la maladie de San-Filippo A et B (MPS IIIA et MPS IIIB), dans la forme neurologique de la maladie de Hunter (MPS II) et la maladie de Hurler (MPS I), dans la leucodystrophie métachroma- tique (LDM-intrathécale), dans la maladie de Niemann-Pick B, des enzy- mothérapies de deuxième génération pour la maladie de Pompe et Fabry. Une autre approche consiste en l’inhibition de synthèse du substrat accumulé par des petites molécules administrées oralement et qui ont par- fois la capacité de diffuser à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) [6]. C’est le cas du miglustat, un inhibiteur de synthèse des sphingolipides, utilisé avec succès dans la maladie de Gaucher et à un degré moindre dans la maladie de Niemann-Pick C. Son efficacité en revanche n’a pas été démontrée dans les gangliosidoses à GM1 et GM2 et dans la maladie de Fabry [7]. La génistéine, un dérivé flavonoïde du soja, a été étudiée pour ses propriétés d’inhiber la synthèse des GAG et de diffuser à travers la BHE, et est actuellement en cours d’essai dans la maladie de San Filippo. C’est aussi le cas de l’eliglustat qui ne traverse pas la BHE mais qui s’est montre efficace dans le traitement des patients atteints de maladie de Gau- cher, type I et a été approuvé mondialement comme traitement oral de première intention ou en relais chez des patients atteints d’enzymotherapie substitutive de la maladie de Gaucher [11, 12]. Des nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant les propriétés des molécules chaperonnes ont aussi permis le développement du migalastat, traitement oral pour certains patients atteints de la maladie de Fabry porteurs de mutations sensibles en première intention ou en relais d’une enzymothérapie [13, 14]. Toutes ces stratégies visent à corriger les conséquences d’une accumu- lation de substrat, mais ne sont pas applicables aux maladies liées à des déficits de transport transmembranaire. Parmi ces dernières, seule la cys- tinose est efficacement traitée par la cystéamine, qui modifie la cystine en cystéine qui emprunte un autre transporteur pour quitter le lysosome. Nous allons présenter ci-après les grandes caractéristiques cliniques de ces maladies, puis les méthodes diagnostiques, ensuite les traite- ments spécifiques actuellement existants et en cours d’essais cliniques, ainsi que quelques perspectives de traitement.

Caractéristiques principales des maladies lysosomales (Tableau S24-P02-C05-I)

Mucopolysaccharidoses

Les mucopolysaccharidoses (MPS) [8] sont des maladies de sur- charge dues à une accumulation de polymères sulfatés composés d’un noyau protéique central et des branches disaccharidiques dégradées en

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