Maladies peroxysomales héréditaires

Thierry Levade, Guy Touati, Sabourdy Frédérique, Leonardo Astudillo

Description

Les peroxysomes sont des organites intracellulaires catalysant des réactions essentielles pour la cellule comme la bêta-oxydation de certains acides gras et l’alpha-oxydation de l’acide phytanique. Toutes ces réactions d’oxydation conduisent à la production de peroxyde d’hydrogène, neutralisé ensuite par la catalase peroxysomale. Les peroxysomes assurent aussi la transamination du glyoxylate en glycine ainsi que les premières étapes de la synthèse des plasmalogènes. Il existe de nombreuses maladies peroxysomales, d’origine génétique, qui affectent la formation du peroxysome ou altèrent uniquement une seule fonction, enzymatique ou de transport. À l’exception de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, ces maladies sont transmises selon un mode autosomique récessif. Leur présentation est hétérogène, avec des formes néonatales, infantiles ou encore de l’adulte. Nous décrivons ici les présentations cliniques de ces atteintes, les gènes mutés, les fonctions des protéines impliquées, ainsi que le diagnostic biologique de ces affections.

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Génétique et maladies métaboliques

Chapitre S24P02C06 Maladies peroxysomales héréditaires

L EONARDO A STUDILLO , F RÉDÉRIQUE S ABOURDY , G UY T OUATI T L ET HIERRY EVADE

0110 0

6 0 C  2 0 P 24 S

Les peroxysomes sont des organites intracellulaires catalysant des réactions essentielles pour la cellule comme la bêta-oxydation de certains acides gras et l’alpha-oxydation de l’acide phytanique. Toutes ces réac- tions d’oxydation conduisent à la production de peroxyde d’hydrogène, neutralisé ensuite par la catalase peroxysomale. Les peroxysomes assurent aussi la transamination du glyoxylate en glycine ainsi que les premières étapes de la synthèse des plasmalogènes. Il existe de nom- breuses maladies peroxysomales, d’origine génétique, qui affectent la formation du peroxysome ou altèrent uniquement une seule fonction, enzymatique ou de transport. À l’exception de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, ces maladies sont transmises selon un mode autosomique récessif. Leur présentation est hétérogène, avec des formes néonatales, infantiles ou encore de l’adulte. Nous décrivons ici les présentations cli- niques de ces atteintes, les gènes mutés, les fonctions des protéines impliquées, ainsi que le diagnostic biologique de ces affections.

Bases physiopathologiques

Les peroxysomes sont des organites délimités par une simple membrane et présents dans toutes les cellules eucaryotes [7]. De fonc- tions longtemps méconnues, ils se sont révélés d’une grande importance

Figure S24P02C061Bases moléculaires des pathologies du peroxysome. Les peroxines (PEX) assurent l’import de protéines d’origine cyto- plasmique portant une séquence d’adressage (PTS) vers la membrane ou la lumière peroxyso- males. L’acide phytanique subit une-oxydation catalysée par la phytanoyl-CoA hydroxylase (5). Les acides gras à très longue chaîne (AGTLC) pénètrent dans le peroxysome grâce au trans- porteur ABCD1. Les précurseurs des acides biliaires (DHCA et THCA) et les acides gras rami- fiés pénètrent dans le peroxysome grâce au trans- porteur ABCD3. Les AGTLC et les dérivés ramifiés (DHCA, THCA, acide pristanique) sont-oxydés sous l’action successive de 3 enzymes : une acyl- CoA oxydase (ACOX1 (1) ou ACOX2 (2)), une pro- téine bifonctionnelle (3) et une thiolase (4). Les acyl-CoA et acétyl-CoA ainsi produits sont métabo- lisés par la mitochondrie. Dans les premières étapes de synthèse des plasmalogènes, la dihydro- xyacétone phosphate (DHAP) subit l’action de la DHAP acyltransférase (6) puis de l’alkyl-DHAP syn- thase (7) qui reçoit un alcool à longue chaîne pro- duit par l’acyl-CoA réductase FAR1 (8).

S24P02C06

PTS2

PTS1

PTS2

6

5

7

PEX 7

PEX 5

PEX 7

biologique avec la description, en 1964, du syndrome de Zellweger. Ce syndrome polymalformatif très sévère est caractérisé par l’absence totale de peroxysomes dans les cellules des patients, à la suite d’une ano- malie de leur biogenèse. Les protéines de la membrane et de la matrice des peroxysomes sont codées par des gènes nucléaires et synthétisées dans le cytoplasme. Pour atteindre le peroxysome, elles sont prises en charge par des peroxines, une famille de protéines dévolues à la biogenèse des peroxysomes et codées par les gènesPEX. Les protéines peroxysomales sont adressées au peroxysome par les peroxines grâce à des séquences signal PTS1 ou PTS2. La majo- rité des enzymes peroxysomales portent en position C-terminale la séquence PTS1, reconnue par la peroxine PEX5. Quelques enzymes, dont la phytanoyl-CoA hydroxylase, l’alkyl-DHAP synthase et la thiolase peroxysomale portent la séquence PTS2 en position N-terminale et sont reconnues par la peroxine PEX7. Les peroxines assurent non seulement l’adressage des protéines au peroxysome, mais jouent également un rôle dans la division de cet organite, comme PEX11. D’autres protéines telles que DLP1 (dynamin-like protein-1) et MFF (mitochondrial fission factor) participent aussi à la division peroxysomale [3]. Les mutations dans les gènesPEX,DLP1etMFFsont donc responsables de troubles de la biogenèse des peroxysomes (Figure S24-P02-C06-1). Les anomalies biologiques observées dans le plasma et les tissus des patients Zellweger ont peu à peu permis de mettre en évidence les fonctions métaboliques du peroxysome. Elles comprennent des fonc- tions énergétiques, de détoxification et de biosynthèse [7]. Le peroxysome assure l’oxydation de diverses molécules. Il réalise la bêta-oxydation des acides gras qui ne sont pas pris en charge par la mitochondrie comme les acides gras à très longue chaîne (C24:0 et C26:0 en particulier) et les acides gras ramifiés (acide pristanique). Les acides gras (ou les acyl-CoA) pénètrent dans le peroxysome par l’inter- médiaire de transporteurs ABCD (ATP-binding cassette, famille D).

AGTLCCoA

1

Cholestérol

DHCACoA THCACoA

ABCD1

O 2

Catalase

H O 2 2

Oxydation mitochondriale

PhytanoylCoA

ABCD3

2

3 4

5

2OHphytanoylCoA

PristanoylCoA

AcylCoA (n2) AcétylCoA

2

DHAP

?

6

AcylDHAP

7

AlkylDHAP

AcylCoA

8

Alcool à longue chaîne

?

Plasmalogènes