Maladies rénales héréditaires

Alexandre Karras

Description

Un nombre important de pathologies rénales sont d’origine génétique. Ainsi environ 25 % des patients ayant une maladie rénale chronique rapportent un antécédent familial de néphropathie ; une maladie rénale de transmission mendélienne est retrouvée dans plus de 10 % des cas d’insuffisance rénale terminale. La liste des néphropathies génétiques s’allonge d’année en année avec les progrès de la génétique. Les principales maladies rénales héréditaires sont indiquées dans le Tableau S29-P03-C07-I. Un certain nombre de ces pathologies sont traitées dans d’autres chapitres (lithiase rénale, néphropathies vasculaires, glomérulopathies)

Sujets

• Néphrologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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Néphrologie

Chapitre S29-P03-C07 Maladies rénales héréditaires

A K LEXANDRE ARRAS

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07 C 3 0 P 9 S2

Un nombre important de pathologies rénales sont d’origine génétique. Ainsi environ 25 % des patients ayant une maladie rénale chronique rap- portent un antécédent familial de néphropathie ; une maladie rénale de transmission mendélienne est retrouvée dans plus de 10 % des cas d’insuf- fisance rénale terminale. La liste des néphropathies génétiques s’allonge d’année en année avec les progrès de la génétique. Les principales maladies rénales héréditaires sont indiquées dans le tableau S29-P03-C07-I. Un certain nombre de ces pathologies sont traitées dans d’autres chapitres (lithiase rénale, néphropathies vasculaires, glomérulopathies)

Polykystose rénale autosomique dominante

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une des plus fréquentes maladies héréditaires monogéniques, touchant

Tableau S29P03C07I

Principales maladies rénales héréditaires.

Maladies kystiques rénales – Polykystose rénale autosomique dominante – Polykystose rénale autosomique récessive Néphropathies intersttitielles familiales – MutationsUMOD,HNF1,MUC1 – Néphronophtises Podocytopathies génétiques – Transmission autosomique récessive (podocine, néphrine…) ctinine…) – Transmission autosomique dominante (INF2, 4 -a Maladies de la membrane basale glomérulaire – Syndrome d’Alport – Ostéo-onychodysplasie (syndrome Nail-Patella) Tubulopathies héréditaires – Diabète insipide néphrogénique – Syndrome de Barrter et de Gitelman – Acidoses tubulaires Néphrolithiases héréditaires – Cystinurie – Syndrome de Dent – Hyperoxalurie primitive – Déficits en HGPRT, APRT Maladies métaboliques héréditaires avec atteinte rénale – Cystinose – Maladie de Fabry – Amylose génétique Syndromes avec atteinte rénale et extrarénale – Syndrome de Bardet-Biedl – Maladies mitochondriales Phacomatoses (autosomiques dominantes) avec atteinte rénale – Maladie de von Hippel-Lindau – Sclérose tubéreuse de Bourneville Uropathies malformatives (congenital abnormalities of kidney and urinary tract [CAKUT]) Syndrome hémolytique et urémique atypique – Mutations facteur H, I, MCP, C3, facteur B

S29P03C07

environ 1 sujet sur 1 000 dans la population générale. C’est aussi la plus fréquente maladie rénale héréditaire, représentant environ 6 à 10 % des causes d’insuffisance rénale terminale en France. La PKRAD fait partie des ciliopathies (tout comme la néphronophtise ou le syn- drome de Bardet-Biedl), pathologies systémiques d’origine génétique, touchant un gène codant un des constituants du cil primaire. Cet orga- nèle est retrouvé dans plusieurs types cellulaires humains, avec un rôle particulièrement important pour la cellule épithéliale tubulaire, où on l’observe au niveau du pôle apical.

Définition et pathogénie

La maladie est caractérisée par la présence de multiples kystes, déve- loppés à partir de divers segments tubulaires et touchant les deux reins. La grande majorité des PKRAD sont secondaires à une mutation du gènePKD1(85-90 % des cas) ou du gènePKD2(10-15 %). Ces gènes codent respectivement deux protéines, les polycystines 1 et 2, formant un complexe au sein du cil primaire de la cellule épithéliale tubulaire. Les anomalies potentielles sont multiples, avec plus de 1 200 mutations dif- férentes rapportées pourPKD1et plus de 200 pourPKD2. Cette hétéro- généité génétique, la grande taille du gène et la duplication dePKD1au sein de plusieurs pseudogènes rendent le dépistage génétique assez com- plexe dans la PKRAD. À noter que d’autres gènes peuvent être respon- sables d’un phénotype similaire, mais de façon beaucoup plus rare, tel les gènesGANAB ouDNAJB11. Les mécanismes impliqués dans la kys- togenèse ne sont pas encore complètement élucidés, mais il est désormais communément admis que l’altération de l’expression des polycystines va conduire à une diminution des concentrations de calcium intracellulaire, puis à un excès d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Ce der- nier va activer la voie des MAP kinases et aboutir à la prolifération cellu- laire, passant en partie par une activation de la voie mTOR. À noter que la production d’AMPc est modulée par deux récepteurs cellulaires, le récepteur à la vasopressine et le récepteur de la somatostatine. Pour finir, l’augmentation d’AMPc intracellulaire va activer la sécrétion d’eau et d’électrolytes, notamment via le canal CFTR, expliquant la production du liquide s’accumulant dans les kystes. La maladie se transmet selon le mode autosomique dominant, à pénétrance complète. Cela signifie que le risque de transmission de la maladie d’un sujet atteint à sa descendance est de 50 % ; la transmis- sion est verticale, d’une génération à l’autre ; les hommes et les femmes sont atteints de façon égale ; enfin, un sujet non affecté (dans une famille atteinte) ne transmet pas la maladie. Étant donné la complexité de l’analyse génétique, le diagnostic de la polykystose rénale est donc basé sur : – la preuve de la transmission autosomique dominante de la maladie dans la famille ; – la démonstration, par l’imagerie, de kystes rénaux multiples dans les deux reins, qui sont souvent augmentés de volume (Figure S29- P03-C07-1). Il faut néanmoins garder en tête que l’apparition des premiers kystes peut parfois être tardive, mais aussi le fait que des kystes rénaux, même bilatéraux, sont assez fréquents chez les sujets sains âgés de plus de 50 ans. En pratique, si on se fie à l’échographie rénale, on peut confir- mer ou infirmer le diagnostic de PKRAD chez les apparentés d’un sujet polykystique, en se basant sur les critères de Pei (Tableau S29- P03-C07-II).