Méthodologie de l’évaluation thérapeutique

Jean-François Bergmann

Description

La méthodologie des essais thérapeutiques est un des progrès médicaux essentiels de la fin du XXe siècle.Durant des années, les médecins ont évalué l’effet des médicaments en observant l’évolution de patients traités et en tentant d’en tirer des relations. Cette observation que l’on appellera plus tard du nom d’épidémiologie a permis de connaître l’efficacité de nombreuses substances : la colchique chez le goutteux, la digitale chez l’insuffisant cardiaque, l’iode chez l’hyperthyroïdien…Pour mieux situer les médicaments, pour découvrir ceux dont l’action est plus modeste, pour évaluer avec précision le bénéfice, cette méthode d’observation est insuffisante. Il faut utiliser une technique décrite en 1865 par Claude Bernard : la méthode expérimentale. L’effet du médicament est alors facilement évaluable en mesurant la différence d’évolution de deux groupes comparables de patients, ne différant que par le traitement. Si une amélioration de l’évolution peut être mise en évidence dans un groupe, il est légitime d’établir une relation de causalité entre la prise du traitement et l’évolution, c’est-à-dire affirmer une meilleure efficacité thérapeutique.Plus les bénéfices escomptés sont faibles par rapport aux thérapeutiques préexistantes, plus la méthodologie devra être rigoureuse pour qu’une efficacité clinique soit mise en évidence. La méthodologie des essais thérapeutiques permet cette rigueur qui garantit la réalité des résultats observés dans les essais cliniques des médicaments. Elle permet de s’assurer qu’un nouveau médicament est réellement meilleur qu’un placebo et permet de le situer par rapport aux autres thérapeutiques déjà disponibles.

Sujets

• Thérapeutique

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 8
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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Thérapeutique

Chapitre S30-P01-C02

Méthodologie de l’évaluation thérapeutique

J EAN -F RANÇOIS B ERGMANN

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2 C0 1- P0 - 30 S

La méthodologie des essais thérapeutiques est un des progrès médi- e caux essentiels de la fin du XX siècle. Durant des années, les médecins ont évalué l’effet des médicaments en observant l’évolution de patients traités et en tentant d’en tirer des relations. Cette observation que l’on appellera plus tard du nom d’épidémiologie a permis de connaître l’efficacité de nombreuses subs- tances : la colchique chez le goutteux, la digitale chez l’insuffisant car- diaque, l’iode chez l’hyperthyroïdien… Pour mieux situer les médicaments, pour découvrir ceux dont l’action est plus modeste, pour évaluer avec précision le bénéfice, cette méthode d’observation est insuffisante. Il faut utiliser une technique décrite en 1865 par Claude Bernard : laméthode expérimentale. L’effet du médicament est alors facilement évaluable en mesurant la différence d’évolution de deux groupes comparables de patients, ne différant que par le traitement. Si une amélioration de l’évolution peut être mise en évidence dans un groupe, il est légitime d’établir une relation decau salitéla prise du traitement et l’évolution, c’est-à-dire affirmer entre une meilleure efficacité thérapeutique. Plus les bénéfices escomptés sont faibles par rapport aux thérapeutiques préexistantes, plus la méthodologie devra être rigoureuse pour qu’une efficacité clinique soit mise en évidence. La méthodologie des essais thé- rapeutiques permet cette rigueur qui garantit la réalité des résultats obser- vés dans les essais cliniques des médicaments. Elle permet de s’assurer qu’un nouveau médicament est réellement meilleur qu’un placebo et per- met de le situer par rapport aux autres thérapeutiques déjà disponibles.

Développement clinique des médicaments

La mise au point de nouveaux médicaments passe d’abord par de longues étapes de développement in vitro et par l’expérimentation chez l’animal. Ces étapes précliniques permettent de choisir des molécules ayant une activité pharmacodynamique chez l’animal, et possédant une toxicité compatible avec les essais chez l’homme. Les études précli- niques permettent, dans les meilleurs cas, de prévoir l’effet et son mécanisme, de cerner les voies métaboliques et la pharmacocinétique de la molécule, de s’assurer de l’absence de pouvoir mutagène ou can- cérigène, d’effet toxique sur la reproduction, d’approcher les doses à utiliser chez l’homme et enfin de suspecter les organes cibles sur les- quels les essais devront porter leur attention tant en termes de toxicité qu’en termes d’efficacité pharmacodynamique. La recherche préclinique, si elle est concluante, permet d’initier un développement chez l’homme qui se fera en quatre phases.

Phase I La phase I vise à définir la toxicité de la molécule chez l’homme et à définir ses propriétés pharmacologiques. Réalisée chez des volontaires

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sains le plus souvent, elle permet, en utilisant des doses croissantes de médicaments, de définir une dose minimale efficace et les doses entraî- nant des effets indésirables. Elle permet de plus de connaître la pharmacocinétique humaine de la molécule, ses voies métaboliques et certaines de ses propriétés pharmacologiques. La phase I permet de définir l’éventail des posologies utilisables chez l’homme.

Phase II La phase II vise à évaluer l’activité pharmacologique du médicament et à définir la posologie optimale. Par des essais contrôlés chez des volontaires sains (phase IIa) et des malades (phase IIb), elle cherche à évaluer le potentiel thérapeutique de la molécule. Par exemple, durant cette phase, seront vérifiés l’effet bêtabloquant d’un nouvel anti-angineux ou l’effet antisécrétoire d’un nouvel anti-ulcéreux. Les propriétés pharmacocinétiques de cette molécule seront mieux évaluées durant la phase II qui servira aussi à définir le profil pharmacodynamique humain. En testant différentes doses, la phase II permet au mieux de définir la posologie efficace optimale du médicament telle qu’elle sera utilisée dans les phases suivantes du développement, et les modalités optimales d’utilisation.

Phase III La phase III vise à démontrer l’efficacité thérapeutique. Les essais de phase III sont réalisés chez les patients souffrant de l’affection que l’on souhaite traiter. Le médicament est utilisé à la posologie établie par la phase II. Les essais de phase III sont dans l’immense majorité des cas des études contrôlées comparant la nouvelle molécule à un placebo ou à un traitement de référence. Ces essais permettent de vérifier la réelle efficacité thérapeutique de la molécule et de situer son activité par rap- port à celle du placebo ou des autres médicaments ayant déjà l’indica- tion revendiquée. Les essais de phase III permettent d’évaluer à grande échelle les effets indésirables potentiels du médicament. Pour chaque indication théra- peutique, une nouvelle molécule doit être testée chez plusieurs cen- taines, voire plusieurs milliers de patients, ce qui permet, au terme de la phase III, d’évaluer un rapport bénéfice/risque. Le dossier du médi- cament peut alors être soumis aux autorités d’enregistrement qui, au niveau européen, à la vue du dossier pharmaceutique, des données pré- cliniques, des résultats des études des phases I, II et III, peuvent déci- der de donner une autorisation de mise sur le marché (AMM).

Phase IV La phase IV peut viser à évaluer l’utilité réelle du médicament. Les essais de phase IV (ou essais en vie réelle) ont lieu après l’auto- risation de mise sur le marché en utilisant le médicament aux poso- logies et dans les indications retenues au terme des essais de phase III. Les objectifs de ces essais sont multiples. Certains, à très large échelle, ont pour but de mieux connaître l’activité du médicament, de mieux le situer au sein de la pharmacopée et d’évaluer le plus précisément possible sa tolérance et son bon usage. Dans les essais de phase IV, des facteurs économiques et épidémiologies peuvent être pris en compte.