Modes d’hérédité

Alain Verloes

Description

Les maladies héréditaires ne sont pas forcément des maladies familiales, et les maladies familiales peuvent être liées à un facteur d’exposition exogène, sans contribution génétique. Le terme congénital indique simplement qu’une anomalie (génétique ou non) est présente à la naissance.

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

1

Génétique et maladies métaboliques

Chapitre S24P01C05 Modes d’hérédité

A V LAIN ERLOES

Rappels sémantiques

05 C 01 24P S

C05 1 P0 4 2 S

Les maladies héréditaires ne sont pas forcément des maladies fami- liales, et les maladies familiales peuvent être liées à un facteur d’expo- sition exogène, sans contribution génétique. Le terme congénital indique simplement qu’une anomalie (génétique ou non) est présente à la naissance.

Locus et allèle

Un allèle est un segment d’ADN (habituellement un gène) occu- pant une position précise (appelée locus) dans un chromosome. Chaque locus peut être occupé par un allèle normal A commun (allèle « sauvage » présent dans la séquence canonique du génome), ou divers allèles variants (B, C, D…), plus rares, pathogènes ou non. Le génotype désigne la composition allélique d’un locus. Un sujet homozygote porte sur un locus deux allèles identiques normaux (génotype [AA]) ou variants (génotype [BB]). Un hétérozygote simple possède l’allèle sauvage A et un allèle variant, pathogène ou non ([AB]) ; l’hétérozygote composite a deux allèles variants dis- tincts [BC]. Le double hétérozygote est un hétérozygote simple pour deux loci distincts. Lorsqu’on se limite au couple binaire « allèle normal/allèle pathogène », le terme homozygote est encore souvent utilisé pour désigner un hétérozygote composite. L’état hémizygote (normal ou variant) désigne un sujet porteur d’un seul allèle : c’est le cas pour la majorité des loci du chromosome X chez un homme normal, ou en cas de délétion complète du second allèle pour un locus autosomique.

Dominance et récessivité

Les termes dominant et récessif décrivent l’impact sur le phéno- type de la présence de deux allèles d’un même gène chez un sujet hétérozygote. Dominance et récessivité ne sont donc pas une qualité intrinsèque d’un gène ou d’un phénotype. L’utilisation du terme « maladie dominante » ou « maladie récessive » est donc une méto- nymie (voire un abus sémantique) passée dans le langage génétique courant (et que nous assumerons dans ce chapitre). Lorsque l’on compare les phénotypes associés au génotype [AA], [AB] et [BB], l’allèle B est récessif par rapport à l’allèle A lorsque le phénotype des sujets [AB] n’est pas différent de celui des sujets [AA] ; l’allèle B est dominant par rapport à A si ce phénotype est différent. Trois situa- tions de dominance sont possibles : en cas de dominance simple, le phénotype des sujets [AB] n’est pas différent de celui des sujets [BB] ; en cas de co-dominance, on peut retrouver dans le phénotype de l’hétérozygote les caractéristiques des homozygotes [AA] et [BB] (par exemple le groupe sanguin AB) ; en cas de semi-dominance, l’hétérozygote simple montre un phénotype intermédiaire entre le

S24P01C05

celui de l’homozygote sain et de l’homozygote malade (par exemple dans l’achondroplasie).

Épistasie L’épistasie désigne l’interaction existant entre deux ou plusieurs gènes (ou plus exactement entre leurs protéines) qui participent au même processus biologique. L’épistasie conduit à la modification par le produit d’un gène B d’un phénotype régi par le produit d’un gène A. Le gène dont l’expression est modifiée est dit hypostatique et le gène modificateur est dit épistatique. On distingue épistasie dominante et récessive, selon que l’allèle épistatique exerce son effet en dominance ou en récessivité.

Hérédité dominante autosomique

L’hérédité autosomique fait référence aux traits phénotypiques et aux affections dues à la présence de variations dans un gène des auto- somes ou dans les régions pseudo-autosomiques PAR1 et PAR2 des gonosomes. L’allèle variant est dominant par rapport à l’allèle sauvage, ce qui permet à un phénotype particulier de s’exprimer chez les sujets hétérozygotes [AB]. Une affection autosomique dominante (AD) touche de façon égale les hommes et les femmes et se transmet de géné- ration en génération (« transmission verticale ») avec une probabilité théorique de 50 % (Figure S24-P01-C05-1). Lorsque l’on remonte les générations, on peut identifier le premier sujet atteint, issu d’un couple indemne, à la suite d’une néomutation. Pour un sujet porteur d’une maladie AD, le risque de transmettre l’affection à sa descendance est théoriquement d’un sur deux, mais le risque observé peut être différent : la présence d’une mutation peut pertur- ber la gamétogenèse, modifier la fertilité du gamète, ou causer une morta- lité embryofœtale. Dans ces conditions, le risque apparent de transmission est réduit ; inversement, certaines mutations pourraient donner un avan- tage sélectif au gamète anormal qui sera transmis de façon préférentielle. De nombreuses maladies AD sont génétiquement létales : les sujets atteints ne peuvent se reproduire, parce qu’ils décèdent trop tôt, parce qu’ils sont stériles, ou parce que la sévérité de leur maladie ne leur permet pas avoir une descendance. Les maladies AD génétiquement létales n’ont pas de caractère familial : elles sont toujours sporadiques, sauf en cas de mosaïque germinale parentale ou chez des jumeaux monozygotes. Pour un couple sans antécédent familial, la probabilité d’avoir un enfant atteint d’une maladie dominante dépend de la fréquence de mutation pour cette maladie. Ce risque n’est pas modifié si les parents sont apparentés. Lorsqu’un couple sain a un enfant porteur d’une maladie AD, le mécanisme le plus vraisemblable est la survenue d’une mutationde novodans un des gamètes parentaux. Le risque de récur- rence théorique est donc nul. En réalité, on ne peut jamais exclure une mosaïque germinale : pour la plupart des maladies génétiques domi- nantes, ce risque est de l’ordre de 1 % (voirplus loin). Dans la plupart des maladies humaines AD, le phénotype des homo- zygotes ou des hétérozygotes composites est inconnu. Dans la chorée de Huntington, les homozygotes ont une maladie comparable aux hétéro- zygotes. Dans l’achondroplasie, les homozygotes ont une chondro- dysplasie très sévère, incompatible avec la vie.