Myopathies mitochondriales

Anthony Béhin

Description

L’émergence du concept de myopathie mitochondriale remonte pour l’essentiel aux années 1970, avec le développement de colorations histologiques permettant de reconnaître des lésions témoignant de la souffrance de cette organelle. Les pathologies mitochondriales d’expression musculaire représentent un groupe d’affections rares très hétérogène, tant sur le plan de la présentation clinique que sur celui de leur origine moléculaire ; elles constituent de fait un monde en soi au sein de la pathologie neuromusculaire [2]. De fait, elles peuvent toucher des sujets de tous âges, du nouveau-né à l’adulte âgé, et leur expression est extrêmement riche et polymorphe. La complexité du diagnostic s’est considérablement accrue au cours des 30 dernières années avec la mise en évidence d’anomalies causales dans nombreux cas restés jusque-là sans explication moléculaire. Comme on le verra, le diagnostic de mitochondriopathie est aujourd’hui évoqué devant des tableaux cliniques variés, dont certains sont connus de longue date ; il est le plus souvent conforté par la réalisation d’une biopsie musculaire et affirmé formellement par une analyse génétique. Nombre de cas restent toutefois de diagnostic incertain, notamment dans les situations où la porte d’entrée est une intolérance à l’effort « nue » et dans les formes du sujet âgé, chez qui les anomalies mitochondriales peuvent être liées au vieillissement et n’autorisent pas de conclusion simple en l’absence d’anomalie moléculaire avérée.

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

304133LVP_TDM_S15_P01_C08.fmPage1Tuesday,April30,20191:13PM

Chapitre S15-P01-C08

Myopathies mitochondriales

A B NTHONY ÉHIN

8 0 -C 1 P0 5- S1

8 C0 - 1 0 P - 5 1 S

L’émergence du concept de myopathie mitochondriale remonte pour l’essentiel aux années 1970, avec le développement de colorations histologiques permettant de reconnaître des lésions témoignant de la souffrance de cette organelle. Les pathologies mitochondriales d’expression musculaire représentent un groupe d’affections rares très hétérogène, tant sur le plan de la présentation clinique que sur celui de leur origine moléculaire ; elles constituent de fait un monde en soi au sein de la pathologie neuromusculaire [2]. De fait, elles peuvent tou- cher des sujets de tous âges, du nouveau-né à l’adulte âgé, et leur expression est extrêmement riche et polymorphe. La complexité du diagnostic s’est considérablement accrue au cours des 30 dernières années avec la mise en évidence d’anomalies causales dans nombreux cas restés jusque-là sans explication moléculaire. Comme on le verra, le diagnostic de mitochondriopathie est aujourd’hui évoqué devant des tableaux cliniques variés, dont certains sont connus de longue date ; il est le plus souvent conforté par la réalisation d’une biopsie musculaire et affirmé formellement par une analyse génétique. Nombre de cas restent toutefois de diagnostic incertain, notamment dans les situa- tions où la porte d’entrée est une intolérance à l’effort « nue » et dans les formes du sujet âgé, chez qui les anomalies mitochondriales peuvent être liées au vieillissement et n’autorisent pas de conclusion simple en l’absence d’anomalie moléculaire avérée.

Bases physiopathologiques

La mitochondrie forme une organelle d’une grande complexité, siège de la respiration cellulaire, qui permet la production d’énergie par le biais du mécanisme de phosphorylation oxydative, aboutissant à la production d’ATP (adénosine triphosphate). L’architecture et le fonc- tionnement de la mitochondrie sont sous la dépendance de nombreux gènes (on en compte plus de 1 500 aujourd’hui) dont la plupart sont situés au niveau de l’ADN nucléaire. Les protéines codées ont des fonc- tions variées : en dehors des complexes de la chaîne respiratoire propre- ment dits, elles interviennent dans la mise en place de ceux-ci, dans la réplication et la maintenance de l’ADNmt, la maintenance des membranes, la régulation de la morphologie mitochondriale par des mécanismes de fusion et de fission, ou encore la biosynthèse de la co- enzyme Q10. À côté des gènes nucléaires, la mitochondrie possède un ADN double brin circulaire (ADNmt) de 16569 pb qui comporte 37 gènes ; 22 ARNt et 2 ARNr jouant un rôle capital dans la fabrica- tion des sous-unités de la chaîne respiratoire. Il est à noter que le com- plexe II est sous la dépendance exclusive des gènes nucléaires. En dehors des maladies liées à des mutations primitives de l’ADNmt, on connaît aujourd’hui près de 250 gènes nucléaires res- ponsables de pathologies mitochondriales, toutes entités confondues. C’est dire que de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement de cette organelle sont candidats pour expliquer des tableaux de cyto- pathies mitochondriales actuellement non résolus.

S15P01C08  Myopathies mitochondriales

Du fait de la complexité des fonctions de la mitochondrie, il est dif- ficile de classer ce groupe de myopathies. En pratique, du point de vue moléculaire, on peut distinguer, en fonction de leurs mécanismes, trois grands ensembles d’affections : d’une part, les maladies résultant d’une anomalie de l’ADNmt, d’autre part, les déficits de la chaîne respiratoire liés à des défauts de l’ADN nucléaire, enfin, les défauts de maintenance de l’ADNmt [2]. Certaines entités, comme le déficit en choline kinase, qui intéresse la production des lipides membranaires et entraîne la raris- sime myopathie mégaconiale, sont toutefois à mettre à part. Le mode de transmission des maladies mitochondriales dépend bien sûr de la mutation causale : mendélien dans le cadre des mutations de l’ADN nucléaire, maternel pour celles de l’ADNmt.

Limites de la nosologie

Il n’est pas d’usage d’intégrer dans le champ des myopathies mito- chondriales certaines pathologies impliquant des mécanismes métabo- liques se déroulant au sein de la mitochondrie, mais n’entraînant pas de modification histologique témoignant de l’altération de la chaîne respiratoire ou de la morphologie mitochondriale. Ainsi, les déficits de la-oxydation sont-ils plus volontiers classés parmi les lipidoses et ne seront donc pas abordés dans ce chapitre. Par ailleurs, le champ des mitochondriopathies dépasse largement celui des myopathies mitochondriales. De l’épilepsie au retard mental, des cardiopathies aux néphropathies, nombre de pathologies peuvent être causées par un dysfonctionnement métabolique lié à cette orga- nelle. On notera cependant que, même en l’absence d’expression mus- culaire, il n’est pas rare de proposer aux patients suspects de mitochondriopathie une biopsie musculaire, l’analyse histologique et moléculaire étant volontiers « rentable » d’un point de vue diag- nostique sur ce tissu, riche en mitochondries et plus accessible à un geste de prélèvement que le névraxe ou le cœur.

Comment parvenir au diagnostic de mitochondriopathie ?

Éléments cliniques évocateurs

Le spectre clinique des anomalies devant faire évoquer une mito- chondriopathie est large. Du point de vue musculaire, ce sont surtout la myopathie oculaire avec ptosis et ophtalmoplégie progressive ou l’intolérance à l’effort qui feront évoquer le diagnostic. Sur le plan neu- rologique, une épilepsie, un retard des acquisitions, un syndrome céré- belleux, une encéphalopathie précoce, une polyneuropathie sensitive axonale doivent faire penser à la mitochondrie, même s’il ne s’agit pas de la cause la plus fréquente de ces troubles. Des atteintes systémiques variées sont également possibles (Tableau S15-P01-C08-I), parmi les- quelles le diabète précoce et la surdité retiennent particulièrement l’attention lorsqu’ils sont associés aux éléments myopathiques. Dans la pratique, on évoquera de principe une origine mitochondriale possible devant toute association de symptômes « illégitime ».

Dosage des lactates

L’élévation des lactates, si elle est franche et que le prélèvement a été réalisé dans des conditions satisfaisantes, est un indice important en

S15P01C08

1