Pancréatite héréditaire

Vinciane Rebours

Description

La pancréatite chronique héréditaire est une cause rare de pancréatite chronique, décrite initialement en 1952 par Comfort et Steinberg [4]. En 1996, Le Bodic et al. rapportaient l’arbre généalogique d’une famille vendéenne comprenant 249 membres nés de 1800 à 1993 sur huit générations [15]. Soixante-trois patients étaient porteurs d’une pancréatite chronique certaine et dix-sept d’une pancréatite chronique probable. La transmission était autosomique dominante et la pénétrance de 80 %. Grâce aux prélèvements sanguins réalisés, les auteurs ont ainsi déterminé le locus responsable au niveau du bras long du chromosome 7 (7q35) [14]. Six mois plus tard, Whitcomb et al. identifiaient, au niveau de ce locus, le gène responsable (PRSS1) qui code le trypsinogène cationique [30][31]. Les patients présentaient une transition G pour A au niveau de l’exon 3 à l’origine de la substitution d’une arginine par une histidine sur le codon 122. Cette première mutation (R122H) du gène PRSS1 a ainsi été identifiée en 1996. Depuis, de nombreuses mutations ont été décrites et on en dénombre plus de trente différentes à ce jour, mutations N29I (exon 2), A16V, R116C, E79K, R116C, R122C, triplication et duplication de PRSS1…

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 2
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Pancréatologie

Chapitre S13-P01-C10 Pancréatite héréditaire

V R INCIANE EBOURS

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0 1 C 1- 0 -P 13 S

La pancréatite chronique héréditaire est une cause rare de pancréa- tite chronique, décrite initialement en 1952 par Comfort et Stein- berg [4]. En 1996, Le Bodic et al. rapportaient l’arbre généalogique d’une famille vendéenne comprenant 249 membres nés de 1800 à 1993 sur huit générations [15]. Soixante-trois patients étaient porteurs d’une pancréatite chronique certaine et dix-sept d’une pancréatite chronique probable. La transmission était autosomique dominante et la pénétrance de 80 %. Grâce aux prélèvements sanguins réalisés, les auteurs ont ainsi déterminé le locus responsable au niveau du bras long du chromosome 7 (7q35) [14]. Six mois plus tard, Whitcomb et al. identifiaient, au niveau de ce locus, le gène responsable (PRSS1) qui code le trypsinogène cationique [31, 32]. Les patients présentaient une transition G pour A au niveau de l’exon 3 à l’origine de la substitution d’une arginine par une histidine sur le codon 122. Cette première mutation (R122H) du gènePRSS1 a ainsi été identifiée en 1996. Depuis, de nombreuses mutations ont été décrites et on en dénombre plus de trente différentes à ce jour, mutations N29I (exon 2), A16V, R116C, E79K, R116C, R122C, triplication et duplication de PRSS1…

Définition

Le diagnostic est défini par : – soit un critère génétique : la présence d’une mutation du gène PRSS1, quelles que soient les manifestations cliniques, biologiques ou radiologiques de la pancréatite ; – soit un critère généalogique : la présence d’une pancréatite chro- nique dite idiopathique dans le cadre d’antécédents familiaux de pancréatite chronique chez au minimum deux apparentés au premier degré ou trois apparentés au deuxième degré sur au minimum deux générations, sans cause connue de pancréatite chronique.

Données génétiques

En 1996, le séquençage de la région q35 du chromosome 7 a permis de mettre en évidence une association forte entre pancréatite chro- nique héréditaire et la mutation R122H dePRSS1. Depuis 20 ans, de nombreuses mutations secondaires à des changements nucléotidiques ont été découvertes (n > 30) (www.uni-leipzig.de/pancreasmutation) chez des patients présentant une pancréatite chronique dite idiopa- thique ou une héréditaire (critère généalogique). L’activation du trypsinogène cationique en trypsine est un élément clef de la transfor- mation des prozymogènes en enzymes pancréatiques protéolytiques. In vitro, les mutations dePRSS1sont à l’origine d’une augmentation de la conversion autocatalytique du trypsinogène en trypsine. Cette cascade enzymatique explique les pancréatites récidivantes par activa- tion du trypsinogène en milieu intrapancréatique. Les trypsines humaines sont des enzymes digestives sécrétées par les cellules aci-

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neuses et sont trouvées dans le suc pancréatique après activation du trypsinogène par les entérokinases. Trois isoformes différentes de trypsinogène ont été décrites dans le suc pancréatique : le trysinogène cationique (codé par PRSS1) (60 %), anionique (codé par PRSS2) (30 %) et le mésotrypsinogène (codé par PRSS3) (< 2 %). Le trypsino- gène est considéré comme un précurseur inactif de la trypsine avec des capacités d’activation et d’autodigestion. Cette autodigestion est liée à un site d’activation spécifique de la protéine à la position R122. Ce site protéolytique devient résistant en cas de mutation. En cas de mutation R122H, le peptide autolytique Arg122-Val123 lié à la trypsine per- mettant la dégradation de la trypsine activée devient non fonctionnel. Le déséquilibre de la balance protéase/antiprotéase entraîne un gain fonctionnel d’auto-activation [3, 27]. La deuxième mutation décrite, N29I, correspond à la mutation de la région N-terminale c.86A>T (ou N29I). Elle n’entraîne aucune modification de la stabilité moléculaire de la trypsine mais une augmentation de l’auto-activation. Les autres mutations dePRSS1multiples et les mécanismes physiopatho- sont logiques en cause sont le plus souvent inconnus : A16V (accélération de l’activation du trypsinogène par augmentation du taux de chymo- trypsine C activé), N29T, E79K, R116C, R122C, −28delTCC, D19A, D22G, K23R, N29I+N54S, P36R, V39A, G83E, K92N, D100H, L104P, A121T, V123M, C139F. Les mutations R122H et N29I dePRSS1 expliquent une grande partie des pancréatites chroniques héréditaires en Occident. Elles représentent plus de 70 % des mutations trouvées. Cependant, l’ano- malie génétique n’est pas identifiée dans 20 à 30 % des cas alors que les patients ont clairement une histoire familiale de pancréatite chro- nique héréditaire. Dans la série du registre danois (soit 38 patients atteints), aucune mutation dePRSS1%, n’était détectée chez 21,1 36,8 % avaient une mutation R122H, 29 % avaient une mutation A16V et 18,4 % étaient porteurs asymptomatiques [12].

Prévalence

La pancréatite chronique héréditaire est une entité rare et sa préva- lence précise est encore inconnue. Le registre européen EUROPAC, comprenant plus de 550 cas, repose sur la déclaration spontanée des cas de pancréatite chronique héréditaire par les médecins et ne per- met pas de calculer la prévalence de cette maladie. En 2006, la pré- valence en Allemagne était estimée à 1/800 000 à partir du registre allemand (100 patients). Dans la cohorte française sur une base nationale, la prévalence estimée était de 0,3/100 000. La valeur exacte est probablement plus élevée, en raison d’un biais inéluctable de recrutement [24]. Dans une cohorte danoise de patients âgés de moins de 30 ans (977 patients sur une période de 1977-2004) ayant présenté une pancréatite aiguë de cause inconnue, le taux de préva- lence était estimé à 0,57/100 000 chez des patients symptomatiques. Une origine génétique était mise en évidence chez 32 % des patients testés [11].

Présentation clinique

Mutations R122H et N29I

Les premières études ont rapporté les caractéristiques cliniques des patients porteurs des deux premières mutations découvertes :