Pathologies rétiniennes d’origine génétique

José-Alain Sahel, Christina Zeitz, Mohand-Saïd Saddek, Meunier Isabelle, Isabelle Audo

Description

Les pathologies rétiniennes d’origine génétique sont un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de maladies rares (prévalence d’environ 1/2 000) dont la plupart conduisent à un handicap visuel sévère. Même si, depuis décembre 2017, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le premier médicament de thérapie génique pour les rétinopathies associées aux mutations sur le gène RPE65 [19], les options thérapeutiques sont limitées avec des progrès de la recherche translationnelle promettant des développements enthousiasmants [14]. Ces pathologies peuvent être restreintes à la rétine ou survenir dans le cadre d’un syndrome avec le défi supplémentaire du polyhandicap. Diverses classifications de ces dystrophies ont pu être utilisées au cours des années et sont maintenant revisitées à la lumière des progrès de la génétique moléculaire qui ont non seulement bouleversé notre compréhension de ces pathologies, mais aussi souligné la complexité des mécanismes physiopathologiques et l’importance des corrélations phénotype/génotype.

Sujets

• Ophtalmologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 6
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 9 Mo

Extrait

1

Ophtalmologie

Chapitre S25-P01-C11

Pathologies rétiniennes d’origine génétique

I SABELLE A UDO , I SABELLE M EUNIER , S ADDEK M OHAND -S AID , C HRISTINA Z EITZ ET J OSÉ -A LAIN S AHEL

0 1 1 00

C11 1- P0 5- 2 S

Les pathologies rétiniennes d’origine génétique sont un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de maladies rares (préva- lence d’environ 1/2 000) dont la plupart conduisent à un handicap visuel sévère. Même si, depuis décembre 2017, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le premier médicament de théra- pie génique pour les rétinopathies associées aux mutations sur le gèneRPE65[19], les options thérapeutiques sont limitées avec des progrès de la recherche translationnelle promettant des dévelop- pements enthousiasmants [14]. Ces pathologies peuvent être res- treintes à la rétine ou survenir dans le cadre d’un syndrome avec le défi supplémentaire du polyhandicap. Diverses classifications de ces dystrophies ont pu être utilisées au cours des années et sont mainte- nant revisitées à la lumière des progrès de la génétique moléculaire qui ont non seulement bouleversé notre compréhension de ces pathologies, mais aussi souligné la complexité des mécanismes physiopathologiques et l’importance des corrélations phénotype/ génotype. Dans le plan de ce chapitre, nous avons suivi une classification simple (Tableau S25-P01-C11-I) en se basant sur la nature congéni- tale stationnaire ou progressive de la pathologie, soit généralisée à l’ensemble de la rétine, prédominant sur le système de bâtonnet ou des cônes ou de la rétine interne, soit restreinte à la macula. Cette classification clinique est simple mais ne rend pas totalement compte de la complexité phénotypique et génétique des pathologies réti- niennes héréditaires incluant un chevauchement génétique à l’ori- gine d’entités cliniques distinctes. Tous les modes de transmission génétique de type mendélien, c’est-à-dire autosomique récessif, dominant et lié à l’X peuvent se rencontrer dans les pathologies réti- niennes génétiques ainsi que des formes liées à des mutations mito- chondriales, en général syndromiques. Près de 270 gènes mutés ont été identifiés dans ces pathologies (https://sph.uth.edu/retnet/) et sont impliqués dans des fonctions cellulaires diverses, certaines spé- cifiques d’un type cellulaire rétinien (cascade de la phototransduc- tion des bâtonnets, des cônes, des cellules bipolaires, cycle de la vitamine A dans l’épithélium pigmenté rétinien (EPR) par exemple) ou d’autres plus ubiquitaires comme par exemple impliqués dans l’épissage de l’ARN messager ou dans la structure et la fonction du cil primaire (dont la dysfonction caractérise les ciliopathies [4]). Les techniques de séquençage haut débit (séquençage de nouvelle génération ounext generation sequencing[NGS]) permettent mainte- nant une analyse plus complète de cette hétérogénéité génétique même s’il reste encore des défauts génétiques à découvrir. La place du clinicien, devant cette complexité génétique croissante, est d’autant plus essentielle pour guider le diagnostic moléculaire.

S25P01C11

Démarche diagnostique

Celle-ci doit être précise et complète avant toute annonce diag- nostique. L’interrogatoire du patient reprend les antécédents personnels (notamment des éléments orientant vers une forme syndromique tels que la présence d’une surdité, d’un retard des apprentissages, d’une chirurgie d’excision de doigts surnuméraires, d’une altération de la fonction rénale) et familiaux ce qui débouchera sur le dessin d’un arbre généalogique. On s’attachera à réaliser un examen ophtalmologique le plus complet possible en commençant par une réfraction soigneuse, les fortes aberrations optiques constituant un élément sémiologique de certaines de ces dystrophies (myopie forte dans les dystrophies liées à l’X, hypermétropie dans les dystrophies bâtonnet-cônes liées aux mutations surCRB1 ou dans les bestrophinopathies par exemple). Les examens complémentaires ont pour objectif de confirmer le diag- nostic, de dépister des complications, d’évaluer le handicap visuel et de dégager des éléments pronostiques. Ils comprennent des tests fonction- nels psychophysiques, essentiellement les champs visuels cinétique et statique, la vision des couleurs (15 Hue désaturé ou saturé de Lanthony, principalement) et surtout électrophysiologiques à enregis- trer en suivant les recommandations de la société internationale d’électrophysiologie (International Society for Clinical Electrophysio- logy of Vision [ISCEV] : https://iscev.org). L’électrorétinogramme (ERG) plein champ est l’examen de réfé- rence qui documente la fonction rétinienne périphérique, à la fois du système des bâtonnets et des cônes, sans contribution maculaire. Il met en évidence dans certains cas des altérations pathognomo- niques orientant vers des génotypes précis (syndrome d’augmenta- tion des cônes bleus/Goldman-Favre en rapport avec des mutations surNR2E3, dystrophie des cônes avec réponses des bâtonnets hyper-amples, liée aux mutations surKCNV2, réponses électro- négatives en adaptation à l’obscurité dans le rétinoschisis lié à l’X avec mutations surRS1par exemple) [18]. Il fournit des éléments pronostiques, notamment en cas de maculopathie (maladie de Star- gardt en particulier), s’il existe ou non une atteinte de la fonction rétinienne périphérique [8]. L’ERG multifocal documente unique- ment la fonction maculaire. L’électro-oculogramme sensoriel est indiqué en cas de dépôts vitelliformes pour le diagnostic clinique de maladie de Best ou de bestrophinopathie. Ces tests fonctionnels seront complétés par une imagerie rétinienne qui repose principa- lement sur l’imagerie en autofluorescence (AF) du fond d’œil, don- nant une information dynamique sur le couple photorécepteurs/ épithélium pigmenté rétinien et la tomographie en cohérence optique en domaine spectral (spectral domain-optical coherence tomographie, SD-OCT). L’angiographie à la fluorescéine ou au vert d’indocyanine, invasive, n’a plus sa place dans le diagnostic de dys- trophie rétinienne, hormis en cas de doute sur une complication néovasculaire. L’avènement de l’OCT-angiographie dans ces cas de suspicion de complication néovasculaire rend en fait l’angiographie de moins en moins indiquée. En cas de suspicion de dystrophie rétinienne syndromique, l’examen ophtalmologique sera complété, selon la pathologie suspectée, par