Polypose adénomateuse familiale

Marion Dhooge

Description

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une affection génétique de transmission autosomique dominante, de pénétrance complète, secondaire à une mutation constitutionnelle du gène APC (adenomatous polyposis coli) localisé sur le bras long du chromosome 5 (5q21-q22) [34]. La fréquence de la PAF est estimée autour de 1/10 000 à 1/15 000 naissances [6], [14]. Cette affection est responsable d’environ 1 % des cancers colorectaux. Dans sa forme classique, la PAF est caractérisée par la présence de plus de cents adénomes du côlon et du rectum apparaissant habituellement à l’adolescence avec une expressivité quasi complète à l’âge de 40 ans, où le taux de cancer colorectal est proche de 100 % [14]. Les manifestations extracoliques de la PAF sont fréquentes et peuvent être classées en trois groupes : les lésions du tractus digestif supérieur (principalement le duodénum et l’ampoule de Vater, sites à plus fort risque de cancer après chirurgie prophylactique colique), les tumeurs desmoïdes et les autres affections tumorales ou non que sont les cancers de la thyroïde, les hépatoblastomes, l’atteinte du système nerveux central (syndrome de Turcot), les ostéomes, les anomalies de la dentition, les lésions cutanées et l’hypertrophie de l’épithélium pigmentaire de la rétine [18].Diagnostic cliniquePour la plupart des patients, le diagnostic de PAF est fait dans un contexte d’histoire familiale de cancer colorectal.Les patients sont le plus souvent asymptomatiques jusqu’à l’adolescence, puis peuvent apparaître des symptômes en rapport avec la taille et le nombre d’adénomes colorectaux comme un syndrome anémique, des rectorragies, des troubles du transit et des douleurs abdominales puis à un stade plus avancé, l’apparition d’une altération de l’état général ou la palpation d’une masse abdominale. Il est cependant rare de nos jours que cette maladie se présente sous la forme d’un cancer colique dans le cadre d’une PAF méconnue [22] mais cela peut arriver dans le cadre d’une mutation de novo où il n’existe alors pas d’histoire familiale.

Sujets

• Gastro-entérologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

PARTIE S12-P08

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Prédisposition génétique au cancer

Chapitre S12-P08-C01 0 1 0 0 Polypose adénomateuse familiale 1 0 C  8 0 P 2 1 S

M D ARION HOOGE

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une affection génétique de transmission autosomique dominante, de pénétrance complète, secon- daire à une mutation constitutionnelle du gèneAPC(adenomatous poly posis coli) localisé sur le bras long du chromosome 5 (5q21-q22) [34]. La fréquence de la PAF est estimée autour de 1/10 000 à 1/15 000 nais- sances [6, 14]. Cette affection est responsable d’environ 1 % des cancers colorectaux. Dans sa forme classique, la PAF est caractérisée par la pré- sence de plus de cents adénomes du côlon et du rectum apparaissant habi- tuellement à l’adolescence avec une expressivité quasi complète à l’âge de 40 ans, où le taux de cancer colorectal est proche de 100 % [14]. Les manifestations extracoliques de la PAF sont fréquentes et peuvent être classées en trois groupes : les lésions du tractus digestif supérieur (princi- palement le duodénum et l’ampoule de Vater, sites à plus fort risque de cancer après chirurgie prophylactique colique), les tumeurs desmoïdes et les autres affections tumorales ou non que sont les cancers de la thyroïde, les hépatoblastomes, l’atteinte du système nerveux central (syndrome de Turcot), les ostéomes, les anomalies de la dentition, les lésions cutanées et l’hypertrophie de l’épithélium pigmentaire de la rétine [18].

Diagnostic clinique

Pour la plupart des patients, le diagnostic de PAF est fait dans un contexte d’histoire familiale de cancer colorectal. Les patients sont le plus souvent asymptomatiques jusqu’à l’adole- scence, puis peuvent apparaître des symptômes en rapport avec la taille et le nombre d’adénomes colorectaux comme un syndrome anémique, des rectorragies, des troubles du transit et des douleurs abdominales puis à un stade plus avancé, l’apparition d’une altération de l’état général ou la palpation d’une masse abdominale. Il est cependant rare de nos jours que cette maladie se présente sous la forme d’un cancer colique dans le cadre d’une PAF méconnue [22] mais cela peut arriver dans le cadre d’une mutation de novo où il n’existe alors pas d’histoire familiale.

Diagnostic génétique

Le gèneAPCest un gène suppresseur de tumeur de typegatekeeper, qui est connu pour son implication dans la tumorigenèse des cancers

colorectaux sporadiques, résultant de l’inactivation somatique d’un ou des deux allèles du gène. La PAF est une affection génétique autosomique dominante, de péné- trance complète, liée à une mutation germinale du gèneAPC, situé sur le bras long du chromosome 5 (5q21-q22). Ce gène a été localisé en 1987 puis identifié comme responsable de la PAF en 1991 [17, 34]. Il est constitué de 8 535 paires de bases avec une séquence codante de 15 exons. Il code pour la protéine APC, protéine de 310 à 312 kDa et 2 843 acides aminés, impliquée notamment dans la régulation de la prolifération cellu- laire et le maintien de l’apoptose via son interaction avec la voie Wnt/β- caténine [13]. Pour aboutir à la perte de fonction de la protéine APC, une inactivation somatique du deuxième allèle du gèneAPCdoit avoir lieu. Il est décrit dans la PAF une corrélation génotype/phénotype. Ainsi certains auteurs ont décrit un phénotype « classique » lié à des muta- tions de l’exon 5 et de la portion 5’ de l’exon 15 et un phénotype atté- nué, appeléattenuated familial adenomatous polyposis(AFAP), lié à des mutations sur l’extrémité 5’, l’extrémité 3’ et l’exon 9 d’APC [22]. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que les tumeurs desmoïdes étaient significativement plus fréquentes en cas de mutation au-delà du codon 1444 [31] et l’atteinte rétinienne en cas de mutation avant le codon 1444 [10]. Un diagnostic génétique par séquençage direct du gèneAPC doit être proposé à tout patient suspect de PAF. Dans les formes cliniques typiques de PAF, le taux de détection d’une mutation germinale d’APC est de l’ordre de 80 %. Une fois la mutation familiale identifiée, celle-ci doit être recherchée de façon ciblé chez tous les apparentés au premier degré du cas index. Chez les enfants à risque, le test génétique est en général réalisé vers l’âge de 12 ans, âge recommandé de début de la surveillance chez les sujets porteurs de la mutation. Les formes de PAF d’apparence sporadique sont le plus souvent liées à la présence d’une mutation de novo [29] mais peuvent être aussi expliquées par la présence d’une mosaïque germinale [23]. Un dépistage pré-implantatoire ou, en cours de grossesse, un dépis- tage prénatal par amniocentèse ou biopsie de trophoblaste est possible.

Polypose colorectale

Description La PAF se caractérise par l’apparition vers l’adolescence de centaines d’adénomes du côlon et du rectum avec un risque proche de 100 % d’évolution vers un cancer colorectal (CCR) à l’âge de 40 ans dans la forme classique. Les CCR dans la PAF sont plus souvent localisés au niveau du côlon gauche et distal.

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