Sclérodermie systémique

Luc Mouthon, Paul Legendre, Nouria Benmostefa

Description

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie systémique rare, associant des anomalies microcirculatoires responsables de phénomènes de vasoconstriction et de remodelage, une accumulation de collagène aboutissant à une fibrose de divers organes (peau, poumon, tube digestif…) et une composante auto-immune avec l’identification d’auto-anticorps.La prévalence de la ScS varie de 3 à 24 cas pour 100 000 habitants avec des maxima observés aux États-Unis et en Australie. Son incidence est également variable, comprise entre 0,4 et 2 cas pour 100 000 habitants/an. La ScS touche 3 à 8 femmes pour un homme et débute rarement avant l’âge de 20 ans ; on observe un pic de fréquence entre 45 et 60 ans.Certains facteurs environnementaux et professionnels contribuent à augmenter le risque de développer une ScS. Parmi ces derniers, le rôle de la silice cristalline est communément admis, et la documentation d’une exposition à la silice autorise une reconnaissance de la ScS au titre de maladie professionnelle (Tableau 25 bis). Les études cas-témoins récentes sont en faveur de la responsabilité d’autres toxiques, en particulier les solvants organiques.

Sujets

• Médecine interne

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 3
• EAN13: 9782901094012
• Langue: Français

Extrait

1

Médecine interne

Chapitre S03P01C05 Sclérodermie systémique

N B , P L L M OURIA ENMOSTEFA AUL EGENDRE ET UC OUTHON

5 C0  1 P0  3 0 S

05 C 01 P  03 S

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie systémique rare, associant des anomalies microcirculatoires responsables de phéno mènes de vasoconstriction et de remodelage, une accumulation de col lagène aboutissant à une fibrose de divers organes (peau, poumon, tube digestif) et une composante autoimmune avec lidentification dautoanticorps. La prévalence de la ScS varie de 3 à 24 cas pour 100 000 habitants avec des maxima observés aux ÉtatsUnis et en Australie [7]. Son incidence est également variable, comprise entre 0,4 et 2 cas pour 100 000 habitants/ an. La ScS touche 3 à 8 femmes pour un homme et débute rarement avant lâge de 20 ans ; on observe un pic de fréquence entre 45 et 60 ans. Certains facteurs environnementaux et professionnels contribuent à augmenter le risque de développer une ScS. Parmi ces derniers, le rôle de la silice cristalline est communément admis, et la documentation dune exposition à la silice autorise une reconnaissance de la ScS au titre de maladie professionnelle (Tableau 25 bis). Les études cas témoins récentes sont en faveur de la responsabilité dautres toxiques, en particulier les solvants organiques.

Physiopathologie

La physiopathologie de la ScS est caractérisée par une microangio pathie précoce et généralisée, une fibrose systémique, vasculaire et tis sulaire ainsi quune réponse immunitaire activée et dérégulée conduisant à des phénomènes dautoimmunité [3]. Latteinte microcirculatoire résulte dinteractions anormales entre différents acteurs : cellules endothéliales, fibroblastes et cellules immunitaires, en particulier cellules de limmunité adaptative (lym phocytes B et T) (Figure S03P01C051) [2]. Les cellules endothé liales des patients atteints de ScS, sous la pression de facteurs environnementaux, sécrètent de grandes quantités dendothéline 1 (ET1), puissant vasoconstricteur qui active les fibroblastes. Par ail leurs, fibroblastes et cellules endothéliales activées produisent des espèces réactives de loxygène qui accélèrent le remodelage vasculaire, conduisant à une oblitération des petits vaisseaux. Ces phénomènes sont en jeu au cours des atteintes circulatoires périphériques, mais également en cas dhypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Dautres médiateurs clefs semblent impliqués : le facteur dhypoxie (HIF pourhypoxia inducible factor) et la cytokine proangiogénique (VEGF pourvascular endothelial growth factor). Leur activation chro nique et dérégulée contribuerait à une angiogenèse inefficace et au développement de mégacapillaires détectés en capillaroscopie péri unguéale. Lactivation/agression endothéliale semble générer une inflammation locale en particulier au niveau des lésions dermiques. La fibrose est le trait spécifique de la ScS : les fibroblastes en sont les principaux effecteurs ; activés, ils ont une capacité accrue à se différen cier en myofibroblastes avec des capacités de synthèse de collagène encore augmentées. Certaines de ces anomalies peuvent être repro

S03P01C05

Silice... Environnement

PDGF TGFβ CTGF

ET1 Apoptose Cellules endothéliales

ROS

Fibroblastes Apoptose MEC

AECA

AAF IL4, IL6

IL6, BAFF

MCP1

IRF5, CMH... Génétique

CXCL4

Cellules immunitaires pDC, LB, T 2, H LT CD8+, LT CD4+ CD8+

Figure S03P01C051Schéma récapitulatif de la physiopathologie de la sclérodermie systémique. AAF : acétylaminofluorène ; AECA : anticorps anticellules endothéliales ; BAFF :Bcell activating factor; CD : cluster de dif férenciation ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité ; CTGF :connec tive tissue growth factor; CXCL facteur plaquettaire 4 : ET1 :4 ; endothéline 1 ; IL : interleukine ; IRF5 :interferonregulatory factor 5; LB : lymphocyte B ; LT : lymphocyte T ; MEC : matrice extracellulaire ; MCP1 ; monocyte chemoattractant protein 1; pDC : cellules dendritiques plasma cytoïdes ; PDGF :platelet derived growth factor; ROS :reactive oxygen spe cies(espèces réactives de l’oxygène) : TGFβ;transforming growth factorβ. (Modifié d’après Dumoitier N, Lofek S, Mouthon L. Pathophysiology of sys temic sclerosis : state of the art 2014. Presse Méd, 2014,43: e267e278.)

duites en stimulant des fibroblastes normaux par du TGFβ(transfor ming growth factorβ), cytokine clef de la fibrogenèse, produite par de nombreuses cellules : monocytes/macrophages, lymphocytes T et fibroblastes. La voie de signalisation la plus classique du TGFβest celle des protéines transductrices appeléessmad. Une dérégulation de lexpression des récepteurs du TGFβet/ou des protéines smad a été identifiée dans la ScS, en particulier un excès de smad 2 et smad 3, activatrices et une diminution de smad 7, inhibitrice. Linflammation et lautoimmunité pourraient avoir des cibles privi légiées, linflammation ayant par exemple un rôle physiopathologique important dans latteinte interstitielle pulmonaire. Les lymphocytes B sont peu nombreux dans le derme ; cependant, limmunité humorale joue un rôle important comme en atteste la présence dautoanticorps spécifiques tels les anticentromères, antitopoisomérase I, ARN polymérase III ou dirigés contre les fibroblastes et/ou les cellules endo théliales [3]. Enfin, les cellules dendritiques plasmacytoïdes ont été identifiées comme actrices dans le développement de la ScS, notam ment via la sécrétion de facteur plaquettaire 4 (CXCL4). En association aux facteurs environnementaux, certaines prédisposi tions génétiques semblent intervenir dans le déclenchement dune ScS. À partir de trois cohortes américaines, un risque pour les apparentés de premier degré proche a été identifié avec un taux de récurrence à 1,6 contre 0,026 % dans la population générale. Des études ont montré lassociation, à la ScS, de polymorphisme dIRF5 (interferonregulatory factor 5), un facteur transcriptionnel impliqué dans la signalisation des récepteurs Tolllike(TLR) et lactivation des gènes cibles de linterféronα.