Syndromes d’activation lymphohistiocytaire de l’adulte

Seguin Amélie

Description

Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) est une affection rare mais probablement sous-estimée, difficile à diagnostiquer et de pronostic sévère. Il résulte d’une activation non contrôlée des lymphocytes T et des macrophages et se traduit par des symptômes souvent peu spécifiques au premier rang desquels une fièvre, une bicytopénie ou une cytolyse hépatique. Depuis la première description de Scott et Robb-Smith en 1939 [32], ce syndrome est rapporté sous différents termes : syndrome hémophagocytaire, lymphohistiocytose hémophagocytaire ou syndrome d’activation macrophagique. Ce dernier terme est préférentiellement employé au cours de maladies systémiques, notamment l’arthrite juvénile idiopathique dans sa forme systémique et son équivalent chez l’adulte, la maladie de Still. De cette littérature émergent deux types de SALH. Le premier, décrit initialement en 1954 par Farquhar et Claireaux [7] affecte les nourrissons et les enfants. Ces SALH dits primaires sont d’origine génétique. Le second concerne des patients en situation de fragilité immunitaire (cancer, maladie systémique, transplantation d’organe) et survient à tout âge. Les premiers cas rapportés de ces SALH dits secondaires étaient déclenchés par des infections virales. Ces formes sont souvent désignées sous le terme de syndrome de Risdall [30].

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• Hématologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
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• Langue: Français

Extrait

Chapitre S04P03C09 Syndromes d’activation lymphohistiocytaire de l’adulte

A S MÉLIE EGUIN

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Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) est une affec tion rare mais probablement sousestimée, difficile à diagnostiquer et de pronostic sévère. Il résulte d’une activation non contrôlée des lym phocytes T et des macrophages et se traduit par des symptômes sou vent peu spécifiques au premier rang desquels une fièvre, une bicytopénie ou une cytolyse hépatique. Depuis la première description de Scott et RobbSmith en 1939 [32], ce syndrome est rapporté sous différents termes : syndrome hémophagocytaire, lymphohistiocytose hémophagocytaire ou syndrome d’activation macrophagique. Ce der nier terme est préférentiellement employé au cours de maladies systé miques, notamment l’arthrite juvénile idiopathique dans sa forme systémique et son équivalent chez l’adulte, la maladie de Still. De cette littérature émergent deux types de SALH. Le premier, décrit initiale ment en 1954 par Farquhar et Claireaux [9] affecte les nourrissons et les enfants. Ces SALH dits primaires sont d’origine génétique. Le second concerne des patients en situation de fragilité immunitaire (cancer, maladie systémique, transplantation d’organe) et survient à tout âge. Les premiers cas rapportés de ces SALH dits secondaires étaient déclenchés par des infections virales. Ces formes sont souvent désignées sous le terme de syndrome de Risdall [27]. La physiopathologie des formes primaires est de mieux en mieux élucidée. Les protocoles thérapeutiques sont également plus avancés chez l’enfant. Bien que ce chapitre soit consacré aux formes adultes de SALH, certaines caractéristiques pédiatriques seront décrites.

Physiopathologie

Activation lymphohistiocytaire

Le point commun de tous les SALH est une activation non contrôlée des lymphocytes T CD8 associée à une augmentation des sécrétions de cytokines de type T H 1. Ces cytokines de l’inflammation sont les interleukines (IL) 1, 2, 6, 8, 12 et 18, letumor necrosis factorα(TNFα) et l’interféronγ(IFNγ) [31, 39]. La plupart des symptômes découlent de cette production de cytokines et de l’infiltration des organes par les lymphocytes T. Les études animales montrent que l’IFNγest une molé cule centrale du syndrome [19, 31]. L’infiltration lymphocytaire des tis sus est souvent associée à une infiltration macrophagique et des images d’hémophagocytose. Les macrophages sont secondairement activés par les lymphocytes T. Certains éléments indiquent que tous les macrophages activés dans les SALH n’ont pas le même phénotype. Si certains sécrètent une partie des cytokines inflammatoires citées cidessus, d’autres résulteraient de la mise en jeu de mécanismes antiinflammatoires. En effet, les taux sériques d’IL10, de l’antagoniste du récepteur de l’IL1 (IL1Ra), du CD163 soluble (CD163s) et de l’hème oxygénase 1 (HO1) sont aug mentés dans les SALH [4, 24, 25, [39]. Ces molécules, en particulier le

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CD163s, reflètent l’activation de ces macrophages de phénotype anti inflammatoire ayant une activité phagocytaire prépondérante. Enfin, la forme soluble du récepteur de l’IL2, (IL2Rs ou CD25s), molécule inhibitrice de l’activation des lymphocytes T par l’IL2, est fortement sécrétée dans les SALH. Son importante augmentation et sa corrélation avec l’activité et le pronostic des SALH en font l’un des éléments diag nostiques spécifiques chez l’enfant (voir« Critères diagnostiques pédia triques, limites d’application chez l’adulte ») [4]. Si l’activation lymphohistiocytaire résulte a priori de la mise en jeu d’une voie cytokinique commune, chaque SALH semble avoir un pro fil particulier selon son origine primaire ou secondaire et selon le type d’anomalie génétique ou la maladie associée [39].

Mécanismes conduisant à l’activation lymphohistiocytaire

L’exploration des SALH d’origine génétique montre que la surve nue du syndrome nécessite deux conditions, un déficit immunolo gique et un facteur déclenchant activant ce système immunitaire défectueux.

SALH primaires Les principales maladies génétiques à l’origine de SALH sont la lym phohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHL) et les syndromes de Griscelli (GS), de ChediakHigashi (CHS) et de Purtillo ou syn drome lymphoprolifératif lié à l’X (XLPS) [19, 40]. La plupart de ces maladies sont découvertes très tôt dans l’enfance mais peuvent s’expri mer à l’âge adulte [40]. Leur dénominateur commun est un défaut de cytotoxicité des cellules T et NK (natural killer). Parmi les anomalies génétiques connues, beaucoup portent sur des molécules impliquées dans les granules cytotoxiques des cellules T et NK. C’est le cas de la perforine, mutée dans la FHL de type 2 (FHL2) ou des molécules Munc 134, syntaxine 11, Rab27a et Lyst, responsables du transport des granules et mutées dans les FHL3, FHL4, GS2 et CHS1 res pectivement. Dans le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X, l’anomalie porte sur une protéine qui régule l’activation des lymphocytes T. Au cours de ce dernier syndrome, le SALH est déclenché lors d’une infec tion par le virus d’EpsteinBarr (EBV). Au cours de ces maladies, le SALH survient lorsque le système immunitaire est sollicité. Les infections, notamment virales, sont les principaux facteurs déclenchants, mais ne sont pas toujours décelables. Les mécanismes qui soustendent l’emballement de la réaction immu nitaire une fois qu’elle est stimulée sont encore mal compris. Une des hypothèses est que l’agent infectieux et les cellules présentatrices d’antigène ne sont plus éliminés par les cellules cytotoxiques défail lantes et continuent d’activer les cellules T [17, 19]. La perforine aurait par ailleurs un rôle immunomodulateur propre qu’elle ne peut plus exercer lorsqu’elle est mutée [36].

SALH secondaires Leur physiopathologie est moins bien élucidée mais semble égale ment fondée sur la coexistence d’un déficit immunitaire sousjacent et d’un facteur déclenchant. De nombreuses situations pourvoyeuses d’immunodépression font en effet le lit des SALH secondaires [26] : – les hémopathies malignes, au premier rang desquelles les lym phomes, en particulier T et NK, mais aussi B et hodgkiniens. Quelques SALH sont décrits au cours d’hémopathies myéloïdes ;

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