Syndromes de Lynch

Marion Dhooge, Alice Denise, Sophie Grandjouan

Description

Les syndromes de Lynch, ou cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC), constituent la moins rare des prédispositions autosomiques dominantes à des cancers du côlon-rectum (CCR) et de l’endomètre notamment. Leur fréquence est à présent établie à 2,7-2,9 % de l’ensemble des CCR diagnostiqués chaque année.La séquence de deux des quatre gènes humains dont des mutations constitutionnelles délétères sont la cause du syndrome est connue depuis 1994-1995. Ces découvertes ont rendu possible l’approche du syndrome en oncogénétique, c’est-à-dire son usage médical, en fournissant les premières bases pour des diagnostics nosologiques précis, l’identification présymptomatique des porteurs, des descriptions prospectives du spectre tumoral et de sa pénétrance, et l’adaptation de recommandations médicales de surveillance.Les principaux problèmes médicaux que ces syndromes continuent à poser sont :– leur reconnaissance parmi les personnes atteintes de CCR ou de l’endomètre, avec la recherche de critères adaptés à la routine clinique ;– leur surveillance, qui nécessite au préalable l’identification de leur histoire naturelle et de leur spectre tumoral en fonction des âges de la vie, afin d’adapter des mesures efficaces de prévention des complications graves.Pour ces raisons, l’oncogénétique digestive, qui traite surtout des syndromes de Lynch et des polyposes digestives, bénéficie depuis 2004 en France du soutien de moyens ministériels (INCa, www.e-cancer.fr), au même titre que l’autre prédisposition à des tumeurs fréquentes, connue sous le nom de « syndrome sein-ovaire ».

Sujets

• Gastro-entérologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Gastroentérologie

Chapitre S12P08C02 Syndromes de Lynch

S PHIE G RANDJOUAN , A LICE D ENISE ET M ARION D H O OOGE

0 2 00

2 C0  8 P0 2 S1

Les syndromes de Lynch, ou cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC), constituent la moins rare des prédispositions autosomiques dominantes à des cancers du côlon-rectum (CCR) et de l’endomètre notamment. Leur fréquence est à présent établie à 2,7- 2,9 % de l’ensemble des CCR diagnostiqués chaque année. La séquence de deux des quatre gènes humains dont des mutations constitutionnelles délétères sont la cause du syndrome est connue depuis 1994-1995. Ces découvertes ont rendu possible l’approche du syndrome en oncogénétique, c’est-à-dire son usage médical, en four- nissant les premières bases pour des diagnostics nosologiques précis, l’identification présymptomatique des porteurs, des descriptions pros- pectives du spectre tumoral et de sa pénétrance, et l’adaptation de recommandations médicales de surveillance. Les principaux problèmes médicaux que ces syndromes continuent à poser sont : – leur reconnaissance parmi les personnes atteintes de CCR ou de l’endomètre, avec la recherche de critères adaptés à la routine clinique ; – leur surveillance, qui nécessite au préalable l’identification de leur histoire naturelle et de leur spectre tumoral en fonction des âges de la vie, afin d’adapter des mesures efficaces de prévention des complica- tions graves. Pour ces raisons, l’oncogénétique digestive, qui traite surtout des syndromes de Lynch et des polyposes digestives, bénéficie depuis 2004 en France du soutien de moyens ministériels (INCa, www.e-cancer.fr), au même titre que l’autre prédisposition à des tumeurs fréquentes, connue sous le nom de « syndrome sein-ovaire ».

Biologie moléculaire

Données constitutionnelles

Les gènes impliqués dans les syndromes de Lynch codent des proté- ines dont la fonction nucléaire est la réparation des défauts d’apparie- ment de l’ADN (fonction MMR, pourmismatch repair). Chez l’homme, les gènesMSH2etMLH1ont été les premiers identifiés et séquencés [1, 2]. Le séquençage du gèneMSH6 est survenu en 1997 [4] mais l’identification des personnes porteuses de ses mutations a pris plus longtemps. L’implication formelle du gènePMS2, sous une forme utilisable en oncogénétique, est venue encore plus tardivement (en 2004). Il semble responsable d’un spectre tumoral plus restreint et d’une pénétrance moindre [10]. En France, l’étude des caractéristiques génétiques d’une personne (ECGP), c’est-à-dire l’identification de mutations constitutionnelles, est autorisée à des fins médicales préventives. Elle est encadrée par les lois évolutives, spécifiques, destinées à préserver l’autonomie des per- sonnes, dans un contexte confidentiel et facultatif, contre consente- ment libre, éclairé, exprès, et révocable. Elle est confiée à des équipes multidisciplinaires qui justifient de bonnes pratiques en oncogéné- tique et qui font l’objet de déclaration aux autorités de santé.

S12P08C02

Données somatiques

Dans le cas des syndromes de Lynch, les particularités du phénotype tumoral constituent un moyen biologique utile à leur reconnaissance ; elles apportent un complément déterminant à des critères cliniques qui manquent de sensibilité ou de spécificité (critères familiaux de l’héri- tage autosomique dominant, de l’expressivité et de la pénétrance du syndrome). À ce titre, leur recherche systématique est encouragée a priori dans toute tumeur du côlon-rectum et de l’endomètre [5]. Les mutations constitutionnelles des gènesMMR, par le dysfonc- tionnement des protéines qu’ils codent, entraînent un phénotype somatique particulier (une « marque de fabrique ») que l’on trouve dans les tumeurs du spectre des syndromes de Lynch, mais qui n’en est pas exclusif. Il s’agit de l’instabilité microsatellitaire des cellules tumorales (MSI pourmicrosatellite instability, ou encore RER pour replication errors), décelable par PCR (polymerase chain reaction) de l’ADN tumoral. Très tôt décelé, il a plus tard été complété par un immuno-phénotype, de faisabilité clinique ubiquitaire plus aisée : la preuve par immuno-histochimie de l’extinction sélective de l’une des quatre protéines du système normalement présentes dans le noyau cellulaire. Ces deux méthodes ne sont pas équivalentes, mais complé- mentaires. L’approche par PCR de l’ADN tumoral, à présent requise pour d’autres marqueurs tumoraux, est facilitée par les nouveaux outils de séquençage. L’immuno-histochimie, opérateur-dépendante et un peu moins sensible, a l’avantage de désigner le gèneMMRen cause dans une tumeur du spectre Lynch en y désignant la protéine absente. Aucune des deux méthodes somatiques ne suffit toutefois à distinguer les tumeurs causées par un syndrome de Lynch, et les tumeurs coliques ou endométriales, où l’extinction de la protéine MLH1 et le phénotype MSI sont dus à une méthylation inactivatrice du promoteur du gène MLH1. Lorsqu’il est acquis, ce mécanisme non constitutionnel, non transmissible héréditairement, est en cause dans des tumeurs coliques proximales du sujet plutôt âgé, d’apparence sporadique dans la généalo- gie des malades. L’aide à la distinction entre ces deux mécanismes requiert une analyse directe de la méthylation du promoteur deMLH1 dans les cellules tumorales, ou une analyse du gèneBRAF(la présence de sa mutationΔ600 est associée à la méthylation) [3]. Cette reconnaissance phénotypique dans les tumeurs coliques est un enjeu médical important. Bon nombre de syndromes de Lynch passent encore inaperçus, faute de critères généalogiques suffi- sants [6]. Ainsi les critères d’Amsterdam sont-ils trop exigeants (trop peu sensibles) et les critères de Bethesda trop peu spécifiques [8, 12] (Tableau S12-P08-C02-I). La pratique systématique des analyses somatiques de la voie MMR- Lynch dans les adénocarcinomes coliques et utérins est préconisée, à présent que sont reconnus leur rapport coût/efficacité suffisant, l’absence de nécessité de consentement du patient, l’existence de la ressource biologique et des moyens de les interpréter dans les pays occidentaux [7]. La valeur prédictive de ces analyses somatiques, en faveur d’un syndrome de Lynch, n’est validée que dans les adénocar- cinomes du côlon et de l’endomètre, bien qu’on les tente systémati- quement dans des tumeurs de l’ovaire, de l’urothélium, et de tumeurs sébacées qui se développent dans le cadre d’un syndrome de Muir- Torre [9].